《人類疾病發(fā)生的基因基礎(chǔ)》關(guān)于帕金森病的介紹的

帕金森病在流行病學(xué)特征上呈現(xiàn)出時(shí)間、地域、種族、年齡及性別等方面的顯著差異。在全球范圍內(nèi)，其患病率的上升速度已超出單純由人口老齡化帶來的影響。這一趨勢可能由多種因素造成，其中之一是其他競爭性死亡原因的減少。至于發(fā)病率是否也在上升，目前尚無定論，尤其是在女性群體以及許多缺乏高質(zhì)量流行病學(xué)數(shù)據(jù)的低收入和中等收入國家中，相關(guān)情況仍不明朗。

總體而言，帕金森病更常見于老年人和男性。已有研究提出若干可能的環(huán)境相關(guān)原因，如暴露于神經(jīng)毒性物質(zhì)等。在不同國家或地區(qū)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在種族間也存在差異，但這種差異可能與醫(yī)療服務(wù)的可及性和資源分布不均密切相關(guān)。帕金森病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，既受到遺傳因素的影響，也與環(huán)境因素密切相關(guān)。目前認(rèn)為某些危險(xiǎn)因素（如殺蟲劑）與帕金森病的發(fā)生有關(guān)，而某些行為因素（如身體活動(dòng)或吸煙傾向）可能具有一定的保護(hù)作用。然而，由于該病具有較長的潛伏期，因果關(guān)系的明確仍面臨挑戰(zhàn)。

隨著全球范圍內(nèi)對(duì)心血管疾病和某些癌癥等慢性疾病的公共衛(wèi)生干預(yù)不斷推進(jìn)，帕金森病和癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病也逐漸受到應(yīng)有的重視。有效的預(yù)防策略應(yīng)采用多層次、多維度的手段，包括以整個(gè)人群為目標(biāo)的一級(jí)預(yù)防、針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的二級(jí)預(yù)防，以及通過治療手段延緩疾病進(jìn)程的三級(jí)預(yù)防。為加深對(duì)帕金森病的認(rèn)識(shí)并推動(dòng)全球防控工作，未來亟需加強(qiáng)國際協(xié)作，整合基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究及流行病學(xué)研究的成果，以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的更深入理解與有效干預(yù)。

佳學(xué)基因推動(dòng)帕金森氏病基因檢測的必要性

65 多年前，流行病學(xué)之父杰里·莫里斯教授曾說過：“當(dāng)今最緊迫的社會(huì)需求之一是找到可以減輕代謝性疾病、惡性腫瘤和‘退行性疾病’負(fù)擔(dān)的健康生活規(guī)則”。流行病學(xué)是對(duì)生物科學(xué)的補(bǔ)充，它提供了科學(xué)基礎(chǔ)，可以監(jiān)測疾病的長期模式，從而預(yù)測未來疾病，通過測量疾病發(fā)病率和患病率進(jìn)行社區(qū)診斷，從而規(guī)劃衛(wèi)生和社會(huì)護(hù)理服務(wù)，并尋找可通過個(gè)人和社會(huì)改變來解決的風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)因素，從而影響預(yù)防策略。帕金森病是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，是一個(gè)重要的社會(huì)問題和全球優(yōu)先事項(xiàng)。在佳學(xué)基因?qū)τ谕诵行约膊〉南盗醒芯恐校偨Y(jié)了帕金森病的流行病學(xué)，并強(qiáng)調(diào)了關(guān)于該病共識(shí)性的知識(shí)、不太確定的知識(shí)以及我們?nèi)匀徊恢赖闹R(shí)。佳學(xué)基因根據(jù)證據(jù)、新穎性或預(yù)防潛力，選擇了認(rèn)為最值得關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)因素。

帕金森病診斷

國際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì) (IPMDS) 工作組將帕金森病定義為“伴有黑質(zhì)致密部神經(jīng)變性和突觸核蛋白沉積的核心臨床運(yùn)動(dòng)綜合征（帕金森病）”。這種臨床病理實(shí)體無法在死前驗(yàn)證，因此診斷基于典型的帕金森病運(yùn)動(dòng)特征，而沒有提示其他診斷的指標(biāo)，例如非典型帕金森病綜合征。這種診斷方法可能會(huì)在未來幾年發(fā)生變化，因?yàn)樽罱难芯勘砻鳎?alpha;-突觸核蛋白種子擴(kuò)增試驗(yàn)可以準(zhǔn)確區(qū)分帕金森病與健康對(duì)照，還可以確定疾病的階段。由于這些發(fā)現(xiàn)，目前正在開發(fā)新的帕金森病生物標(biāo)志物定義，以便在生物學(xué)基礎(chǔ)上診斷臨床前帕金森病。然而，生物標(biāo)志物檢測對(duì)區(qū)分帕金森病和非典型帕金森病綜合征的診斷價(jià)值需要進(jìn)一步研究。

IPMDS 工作組在帕金森病定義中提出了一個(gè)單獨(dú)的臨床遺傳學(xué)類別，這樣攜帶高滲透性突變的個(gè)體就可以被診斷為患有帕金森病，而不管 α-突觸核蛋白病理如何。目前有七種基因被指定為單基因病因，其中四種導(dǎo)致晚發(fā)性常染色體顯性遺傳疾病（即LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），三種導(dǎo)致早發(fā)性常染色體隱性遺傳疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1 ）。第八種基因GBA的變異是帕金森病最常見的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，滲透率高達(dá) 30%?；驒z測是帕金森病診斷的基石，它有助于明確預(yù)后并確定家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)。英國腦庫標(biāo)準(zhǔn)和最近更新的運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì) (MDS) 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是臨床護(hù)理和研究中最廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)，可提高診斷的準(zhǔn)確性。英國腦庫標(biāo)準(zhǔn)的敏感性很高（> 80%），經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)評(píng)估測試。帕金森病尚無標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)病理學(xué)基準(zhǔn)，如果根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測試，敏感性可能會(huì)有所不同?；谟X庫標(biāo)準(zhǔn)的2015年 MDS 帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)已根據(jù)臨床專家意見進(jìn)行了測試，具有很高的準(zhǔn)確性（92.6%），超過了英國腦庫標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性，但仍有待臨床病理學(xué)驗(yàn)證研究。MDS 工作組還將前驅(qū)期定義為帕金森病的真正階段，認(rèn)識(shí)到它在非多巴胺能神經(jīng)結(jié)構(gòu)中較早發(fā)病。在前瞻性人群研究中應(yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示對(duì)明顯帕金森病發(fā)展的特異性很高（>98% ）。

流行病學(xué)研究中可能存在兩種診斷錯(cuò)誤。第一種是誤診（假陽性），可能是由于將其他神經(jīng)退行性疾病、繼發(fā)性帕金森病和非進(jìn)行性帕金森病樣疾?。ㄈ缂埩φ系K和特發(fā)性震顫）錯(cuò)誤歸類為帕金森病造成的。第二種可能的診斷錯(cuò)誤是漏診（假陰性），如果帕金森病患者將自己的癥狀視為所謂正常衰老的一部分，或者沒有就診或無法獲得醫(yī)療保健，就會(huì)發(fā)生這種情況，正如后面討論的挨家挨戶調(diào)查所強(qiáng)調(diào)的那樣。即使患者確實(shí)去了醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由于被骨關(guān)節(jié)炎、虛弱和抑郁癥等其他合并癥所掩蓋，帕金森病的診斷也可能被漏診。

大型流行病學(xué)研究（例如，羅切斯特流行病學(xué)項(xiàng)目）經(jīng)常使用記錄關(guān)聯(lián)和電子健康記錄。如果經(jīng)專科病歷審查確認(rèn)，這些方法可能非常準(zhǔn)確，盡管行政代碼可能會(huì)高估病例數(shù)。通常，研究僅依賴未經(jīng)證實(shí)的診斷代碼或藥物數(shù)據(jù)，使用大型數(shù)據(jù)庫（例如，保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)），甚至依賴帕金森病的代理報(bào)告，從而犧牲了診斷的準(zhǔn)確性。

怎樣準(zhǔn)確帕金森氏癥的發(fā)生？

時(shí)間

隨著老年人存活率的提高，帕金森病患者的絕對(duì)數(shù)量已經(jīng)增加，并將繼續(xù)增加，有人稱其為一種流行病。對(duì)2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析估計(jì)，雖然 1990 年至 2016 年間粗患病率增加了約 74%，但考慮到人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率增幅并不那么明顯，僅為 22%。由于缺乏高質(zhì)量的國家特定數(shù)據(jù)，用于估計(jì)全球和國家特定死亡率和患病率的方法很復(fù)雜。鑒于對(duì)帕金森病死亡率確定不足的擔(dān)憂，使用了三個(gè)高收入國家的最高死亡率與患病率比率來推斷所有其他國家，但這可能不具有普遍性。

盡管大多數(shù)地區(qū)患病率和死亡率呈上升趨勢，但觀察到的患病率和死亡率隨時(shí)間變化在地區(qū)間和地區(qū)內(nèi)均存在顯著差異。預(yù)計(jì)大部分增長將發(fā)生在低收入和中等收入國家。一個(gè)可能的原因是壽命延長，心血管疾病和其他慢性疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降，導(dǎo)致帕金森病患者更有可能帶病生存（患病率上升），并死于疾病相關(guān)并發(fā)癥，因?yàn)椴∏榭赡軙?huì)進(jìn)展（帕金森病特異性死亡率上升）?；疾÷屎退劳雎噬仙钠渌赡茉虬üI(yè)化程度提高，這可能解釋了中國等國家患病率增幅最大的原因；以及吸煙率下降，因?yàn)槟行晕鼰熉实脑鲩L速度快于女性，男性更有可能吸煙并戒煙。這種解釋自相矛盾，因?yàn)槟行曰寂两鹕〉娘L(fēng)險(xiǎn)也更高。然而，這些解釋不太可能解釋地理、人口和經(jīng)濟(jì)特征相似的國家之間報(bào)告的巨大差異。例如，在歐洲，荷蘭的帕金森病患病率預(yù)計(jì)在 1990 年至 2016 年間下降 7.5%，而挪威的帕金森病患病率預(yù)計(jì)在同一時(shí)期內(nèi)將上升 87.1%。

這些分析并未考察新診斷帕金森病發(fā)病率的長期趨勢，因?yàn)橄嚓P(guān)數(shù)據(jù)仍然稀缺。總體而言，使用行政或初級(jí)保健記錄的研究發(fā)現(xiàn)帕金森病發(fā)病率沒有增加或減少。來自以人群為基礎(chǔ)的鹿特丹研究的兩個(gè)相隔十年的隊(duì)列發(fā)現(xiàn)所有年齡組的發(fā)病率都出現(xiàn)了類似的相對(duì)下降。相比之下，羅切斯特流行病學(xué)項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)帕金森病的發(fā)病率在 30 年間略有增加，男性高于女性，并且 70 歲以上的患者增幅更大。年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型顯示，男性帕金森病的出生隊(duì)列大約在 1920 年，并預(yù)測未來發(fā)病率應(yīng)該會(huì)下降。法國女性隊(duì)列（E3N）在27年的隨訪中也沒有顯示發(fā)病率有任何變化。盡管對(duì)全球疾病負(fù)擔(dān)研究的二次分析表明，社會(huì)人口指數(shù)較低（0.23%）和中低（0.31%）國家的年度百分比變化略有增加，但人們對(duì)低收入和中等收入國家（LMIC）的發(fā)病率了解甚少。這種增長可能反映了更準(zhǔn)確的診斷，或發(fā)病率的真實(shí)增加，或兩者兼而有之。

地理、種族和民族差異

雖然人們通常會(huì)分別討論不同地理區(qū)域、種族和民族的風(fēng)險(xiǎn)差異，但在世界許多地方，這些特征可能難以區(qū)分。此外，種族或民族的出身是由社會(huì)政治因素定義的，并在很大程度上受到教育、醫(yī)療保健、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和其他因素差異的影響。29這些群體之間的不平等使得更深入地探索生物和環(huán)境因素對(duì)健康狀況差異的影響變得更加復(fù)雜。

只有少數(shù)地區(qū)（通常是高收入地區(qū)）有發(fā)病率估計(jì)值。不同地理區(qū)域的患病率估計(jì)值差異很大。與歐洲和北美相比，非洲（尤其是撒哈拉以南非洲）的帕金森病患病率估計(jì)較低，與歐洲和北美相似，亞洲的患病率較低，與拉丁美洲相似。對(duì)于觀察到的患病率異質(zhì)性有各種潛在但未經(jīng)證實(shí)的解釋，包括遺傳變異的地理差異、環(huán)境因素、基因-環(huán)境相互作用、獲得醫(yī)療保健的機(jī)會(huì)、預(yù)期壽命和研究方法。職業(yè)和被動(dòng)接觸殺蟲劑可能是導(dǎo)致中低收入國家患病率上升的原因，而空氣污染在工業(yè)化高收入國家可能更為重要。

存在一些關(guān)于遺傳和環(huán)境因素與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)之間相互關(guān)系的線索。國際上多民族遺傳研究表明，帕金森病遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異的頻率和外顯率在不同民族和地理區(qū)域之間存在差異，這表明遺傳因素至少可以解釋部分異質(zhì)性。移民研究表明，居住在美國非洲裔人群的帕金森病患病率估計(jì)值明顯高于居住在撒哈拉以南非洲的黑人。同樣，居住在夏威夷的日裔美國男性帕金森病的患病率和發(fā)病率高于居住在日本的日本男性。這種觀察結(jié)果可能是通過移民人口對(duì)各種不利因素（例如職業(yè)或貧困相關(guān)因素）的差異來解釋的?；蛘撸且泼袢丝诳赡軐?duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)較少或無法獲得醫(yī)療保健，從而導(dǎo)致漏診。盡管與白人相比，黑人的帕金森病發(fā)病率普遍較低，但兩項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn)白人和黑人的路易體病理估計(jì)值相似。這些發(fā)現(xiàn)表明亞臨床疾病風(fēng)險(xiǎn)可能相似，但進(jìn)展較慢或獲得醫(yī)療保健的機(jī)會(huì)較差導(dǎo)致黑人的臨床診斷較少。針對(duì)生活在同一地區(qū)的不同種族個(gè)體的研究表明，歐洲白人的帕金森病發(fā)病率和患病率高于黑人或亞洲人。一項(xiàng)美國研究報(bào)告稱，西班牙裔人群的帕金森病發(fā)病率高于非西班牙裔白人、黑人或亞洲人。紐約市的另一項(xiàng)研究指出，黑人男性的發(fā)病率高于白人和西班牙裔男性，但黑人的帕金森病患病率低于白人，盡管由于人數(shù)較少，他們沒有區(qū)分白人群體。目前還不清楚這些差異是真實(shí)存在的，還是由于通過差異化醫(yī)療保健來確定病例而產(chǎn)生的偏見。

上述大多數(shù)研究都是在不同種族或族裔群體之間的健康和社會(huì)差異可能對(duì)結(jié)果造成偏差的環(huán)境中進(jìn)行的。此外，盡管自我認(rèn)定的種族或族裔更能反映社會(huì)文化條件，但其也常被用作遺傳血統(tǒng)的替代指標(biāo)。未來的研究需要區(qū)分遺傳和生物學(xué)效應(yīng)與環(huán)境和社會(huì)效應(yīng)。這種方法可以為可改變的環(huán)境因素提供寶貴的線索。例如，比較像印度這樣的大國的帕金森病風(fēng)險(xiǎn)可能很有價(jià)值，因?yàn)橛《鹊牡乩矸植迹ɡ缒媳保┮约胺N族和族裔（通常以宗教（例如印度教、穆斯林、耆那教和錫克教））存在差異，而種族和族裔的差異通常以宗教（例如印度教、穆斯林、耆那教和錫克教）來衡量。

年齡

年齡增長與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但這種增加是線性還是指數(shù)性尚不清楚。除非對(duì)個(gè)體進(jìn)行篩查，否則老年人的漏診率會(huì)高于年輕人。在 EUROPARKINSON 研究中，篩查發(fā)現(xiàn)的未確診病例比例從 65-70 歲人群的 18% 上升至 80-85 歲人群的 36%。在美國馬薩諸塞州波士頓東部的一個(gè)成年人樣本中，這一比例進(jìn)一步上升至 85 歲以上人群的 50% 以上；所用標(biāo)準(zhǔn)是帕金森病的兩個(gè)或兩個(gè)以上特征（即運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)障礙、僵硬或震顫），而不是臨床診斷的帕金森病。這種年齡模式與其他神經(jīng)退行性疾病和許多癌癥的年齡模式相似。年齡相關(guān)性細(xì)胞死亡究竟是生物衰老的必然結(jié)果，還是長期暴露于環(huán)境毒素的繼發(fā)性因素，目前尚不清楚。在大多數(shù)情況下，衰老相關(guān)的細(xì)胞變化、基因決定的進(jìn)程以及環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用可能是神經(jīng)退行性過程的根本原因。

性別

男性帕金森病的發(fā)病率、患病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)高于女性，比例約為 1.4:1?；疾÷使烙?jì)值在過去二三十年中保持穩(wěn)定，而發(fā)病率可能隨著時(shí)間的推移而增加：羅徹斯特流行病學(xué)項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率在 1976 年至 1985 年以及 1996 年至 2005 年間增加，但女性發(fā)病率保持穩(wěn)定。26男性發(fā)病率較高的原因尚不完全清楚，但在LRRK2相關(guān)帕金森病中，與其他類型的基因突變相比，攜帶 Gly2019Ser 突變的女性患病風(fēng)險(xiǎn)更高，這一觀察結(jié)果支持環(huán)境因素的作用。假設(shè)包括男性更多地接觸不利的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素以及女性激素的保護(hù)作用。與心血管疾病不同，在心血管疾病中，男女風(fēng)險(xiǎn)比在 75 歲后消失，而女性似乎在所有年齡段的風(fēng)險(xiǎn)都較低。很少有研究試圖區(qū)分生物性別與社會(huì)文化性別認(rèn)同在帕金森病風(fēng)險(xiǎn)方面有何不同。

社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位

社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和疾病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著差異，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的人總體上患病風(fēng)險(xiǎn)較高，這反映出他們在生命歷程中更多地接觸各種不良經(jīng)歷。評(píng)估社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和帕金森病之間關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)了不一致的結(jié)果，這令人驚訝，因?yàn)楦呤杖雵抑休^高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與當(dāng)前或以前吸煙的可能性較低相關(guān)。最近的孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)測較高認(rèn)知能力的基因變異（單核苷酸多態(tài)性）與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與阿爾茨海默病的觀察結(jié)果相反。尚未發(fā)現(xiàn)一致的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位梯度，這可能表明社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的人往往更容易受到神經(jīng)毒性暴露，與預(yù)期的正梯度相反。

疾病的決定因素

在試圖確定疾病的因果決定因素時(shí)，將基礎(chǔ)和臨床科學(xué)以及流行病學(xué)研究中獲得的知識(shí)進(jìn)行三角測量非常重要。疾病決定因素可以是內(nèi)在的，也可以是外在的（圖 1）?？赡艿耐庠谝蛩匕ōh(huán)境因素（例如，有毒物質(zhì)和傳染性生物）、生活方式行為（例如，飲食）和身體因素（例如，創(chuàng)傷）。內(nèi)在因素包括遺傳易感性、代謝狀態(tài)（例如，尿酸升高）和合并癥（例如，糖尿?。?。內(nèi)在因素可能由外在因素引起或與外在因素相互作用，包括表觀遺傳變化、微生物組或其他合并癥。一些決定因素可能對(duì)男性和女性的疾病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生不同的影響（表格）。

表：帕金森病的流行病學(xué)

大多數(shù)帕金森病病例是由環(huán)境暴露和調(diào)節(jié)代謝途徑的基因變異（例如解毒基因）共同作用的結(jié)果，而這些基因變異會(huì)導(dǎo)致帕金森病的易感性。一些基因的致病變異與家族性帕金森病相關(guān)，但僅占少數(shù)。對(duì)于大多數(shù)此類變異，外顯率不完全，其他遺傳或環(huán)境因素可能決定疾病是否以及何時(shí)出現(xiàn)。

對(duì)同卵雙胞胎和異卵雙胞胎進(jìn)行終身跟蹤的一致率估計(jì)帕金森病的遺傳率僅為 30%，這表明環(huán)境和行為因素起著更大的作用。因?yàn)楸仨毻瑫r(shí)測量遺傳和環(huán)境因素才能評(píng)估基因-環(huán)境相互作用，所以目前進(jìn)行的研究很少，通常樣本量也較小。英國生物樣本庫是一個(gè)例外，它研究了帕金森病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與極少數(shù)風(fēng)險(xiǎn)因素之間的相互作用。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于帕金森病遺傳易感性較低的人群，2 型糖尿病的不良影響更大。這項(xiàng)研究說明了外在因素的貢獻(xiàn)如何根據(jù)遺傳風(fēng)險(xiǎn)而有所不同。幾乎所有研究都將帕金森病病例歸為一類，或者可能根據(jù)已知的遺傳變異進(jìn)行分層，而忽略了帕金森病表型的異質(zhì)性（稱為聚集性）。只有一項(xiàng)研究檢查了帕金森病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是否可以預(yù)測表型的變化。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，此前已證實(shí)與促炎特征相關(guān)的更嚴(yán)重表型，其遺傳風(fēng)險(xiǎn)低于其他群體，并且可能更多地受外部因素驅(qū)動(dòng)。這項(xiàng)研究需要重復(fù)，但如果這類參與者不太可能被納入研究，則具有重要的方法學(xué)意義。

最近一項(xiàng)薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的綜述得出結(jié)論，便秘（與路易氏病理相關(guān)的帕金森病的公認(rèn)前驅(qū)特征）和體力活動(dòng)是僅有的提供與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的一級(jí)證據(jù)的因素。系統(tǒng)評(píng)價(jià)有助于識(shí)別易于在大群體中測量的關(guān)聯(lián)，但會(huì)忽略已發(fā)表文獻(xiàn)較少的更多新型風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，許多被認(rèn)為與帕金森病相關(guān)的環(huán)境因素仍然難以大規(guī)模測量，因此在這些綜述中代表性不足。在此，佳學(xué)基因簡要總結(jié)了一些風(fēng)險(xiǎn)因素，如果這些因素確實(shí)存在因果關(guān)系，它們可能會(huì)指導(dǎo)疾病預(yù)防策略。

最一致的關(guān)聯(lián)是，五十多年前就已認(rèn)識(shí)到，吸煙者患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)降低，在少數(shù)研究中，其他煙草使用者也患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)也降低，盡管這種解釋仍然存在爭議。這種關(guān)聯(lián)顯示出劑量反應(yīng)效應(yīng)，隨著吸煙時(shí)間和頻率的增加，這種關(guān)聯(lián)增強(qiáng)。孟德爾隨機(jī)化研究避免了反向因果關(guān)系并減少了混雜因素，支持這種關(guān)聯(lián)。決定吸煙傾向的基因變異與較低的帕金森病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這種關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚不清楚。尼古丁可能發(fā)揮或可能不發(fā)揮核心作用，盡管沒有試驗(yàn)證據(jù)表明尼古丁貼片對(duì)帕金森病患者的病情有改善作用。喝咖啡和茶也會(huì)降低帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在男性中。膳食乳制品攝入量與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能是由于牛奶中生物濃縮的有毒物質(zhì)，而富含蔬菜、水果和谷物的飲食與風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，盡管這可能反映了其他因素的殘留混雜影響?？寡姿幬锏氖褂门c帕金森病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，包括與LRRK2相關(guān)的藥物。78炎癥被認(rèn)為是散發(fā)性和家族性疾病中帕金森病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)因素。體力活動(dòng)和鍛煉與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，運(yùn)動(dòng)量和強(qiáng)度越大，風(fēng)險(xiǎn)降低幅度越大，盡管即使是適度的運(yùn)動(dòng)也能降低風(fēng)險(xiǎn)。這些生活方式因素的綜合影響似乎具有累加作用，表明一種類似于心血管疾病的疾病預(yù)防方法。

環(huán)境毒物暴露，包括殺蟲劑、溶劑和空氣污染，與帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。職業(yè)性使用殺蟲劑或居住在使用殺蟲劑處理過的田地附近的人群，患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，從而減少回憶偏差。與帕金森病相關(guān)的殺蟲劑，包括百草枯、魚藤酮、2,4-滴和幾種有機(jī)氯，具有生化效應(yīng)，包括線粒體功能障礙、炎癥、表觀遺傳甲基化和微生物群改變，這些都被認(rèn)為對(duì)帕金森病很重要，這強(qiáng)化了這些關(guān)聯(lián)是因果關(guān)系的可能性。61、基因決定的接觸毒物障礙會(huì)增加因接觸農(nóng)藥而患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)，而外在因素，例如使用農(nóng)藥時(shí)使用個(gè)人防護(hù)設(shè)備和健康飲食，可以降低接觸者的風(fēng)險(xiǎn)。氯化溶劑（例如三氯乙烯、全氯乙烯和四氯化碳）與人類患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并在動(dòng)物模型中引起帕金森病相關(guān)的毒性。許多與帕金森病相關(guān)的有毒化學(xué)物質(zhì)具有環(huán)境持久性，考慮到接觸和疾病診斷之間的潛伏期很長，這一點(diǎn)很重要。例如，在美國，三氯乙烯可在土壤、空氣、食物、母乳和近三分之一的飲用水中檢測到。與帕金森病相關(guān)的其他毒物暴露包括空氣污染和職業(yè)性焊接或某些金屬暴露。

病例對(duì)照研究的薈萃分析顯示頭部損傷與帕金森病有關(guān)，但一項(xiàng)記錄了住院情況的關(guān)聯(lián)研究（避免了回憶偏差）和帕金森病風(fēng)險(xiǎn)，僅發(fā)現(xiàn)接近診斷時(shí)的關(guān)聯(lián)，表明因果關(guān)系相反。相比之下，退伍軍人健康管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫中一項(xiàng)包含既往記錄的創(chuàng)傷性腦損傷的高質(zhì)量回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，頭部損傷與嚴(yán)重程度存在劑量反應(yīng)關(guān)系。頭部創(chuàng)傷的后遺癥也可能取決于遺傳易感性，例如編碼 α-突觸核蛋白的基因變異。感染性病原體，尤其是病毒，也可能是帕金森病的危險(xiǎn)因素，盡管這方面的證據(jù)并不一致。在易感人群中，這種暴露可能會(huì)引發(fā)炎癥過程，增加對(duì)其他危險(xiǎn)因素的易感性，或引發(fā)神經(jīng)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

預(yù)防帕金森病

預(yù)防策略可分為一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)（圖 2）。一級(jí)方法以人群為基礎(chǔ)，無論風(fēng)險(xiǎn)如何都對(duì)整個(gè)人群進(jìn)行干預(yù)，并可能在疾病惡化開始前實(shí)施。這通常需要政治或結(jié)構(gòu)性變革，例如禁止某種神經(jīng)毒性藥物。二級(jí)干預(yù)措施針對(duì)罹患帕金森病風(fēng)險(xiǎn)較高的人群，使用遺傳風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記或前驅(qū)癥狀，例如嗅覺受損、快速眼動(dòng) (REM) 睡眠行為障礙和便秘。前驅(qū)期干預(yù)可能會(huì)延緩細(xì)胞惡化或減緩其進(jìn)展速度。任何藥物干預(yù)都需要平衡成本和風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榻邮苤委煹肋h(yuǎn)不會(huì)發(fā)展為臨床帕金森病的人數(shù)相對(duì)較多。三級(jí)預(yù)防采用疾病改良療法治療已確診患者，以減緩或阻止疾病進(jìn)展，從而減少未來的并發(fā)癥和死亡率。

人們越來越認(rèn)識(shí)到，許多慢性疾病和衰老表型都具有發(fā)展階段和退化階段，應(yīng)在生命歷程框架內(nèi)加以看待（圖 2）。帕金森病的可能發(fā)育起源研究不足，目前缺乏神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)表明帕金森病病理是否已在早期亞臨床存在?？赡茉诮】惦A段起作用的致病因素包括兒童期感染、神經(jīng)毒性暴露、吸煙行為和發(fā)育因素（例如身高和體重增加）。了解任何毒性暴露的時(shí)間可能對(duì)于大腦可能容易受到任何不利影響的任何關(guān)鍵或敏感時(shí)期尤為重要。劃定前驅(qū)期或潛伏期對(duì)于確定暴露是否反映了現(xiàn)有病理生理學(xué)的反向因果關(guān)系，還是在病理出現(xiàn)后加速臨床疾病的表現(xiàn)而不是引發(fā)臨床疾病也很重要。

二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的必要性

帕金森病前驅(qū)期的干預(yù)措施可能比疾病確診后針對(duì)疾病機(jī)制的藥物更有效。迄今為止，這些干預(yù)措施的效果令人失望，與阿爾茨海默病治療試驗(yàn)中看到的結(jié)果類似。邁克爾·J·?？怂够饡?huì)最近宣布，計(jì)劃對(duì)參與縱向帕金森病進(jìn)展標(biāo)志物倡議研究的、具有帕金森病前驅(qū)期臨床、影像學(xué)和生物標(biāo)志物特征的個(gè)體進(jìn)行治療評(píng)估。

一種有前景的非藥物干預(yù)措施是促進(jìn)具有帕金森病前驅(qū)癥狀（如特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠行為障礙）的人進(jìn)行身體活動(dòng)。越來越多的證據(jù)表明，劇烈的身體活動(dòng)可能具有改善帕金森病病情的作用，而且副作用風(fēng)險(xiǎn)和成本較低。然而，一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)是，考慮到快速眼動(dòng)睡眠行為障礙和帕金森病發(fā)病之間的潛伏期差異很大，可能跨越十多年，如何持續(xù)遵守任何運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施。新的數(shù)字技術(shù)利用游戲化以及對(duì)中間終點(diǎn)和帕金森病表型轉(zhuǎn)換的遠(yuǎn)程測量，可以以經(jīng)濟(jì)有效的方式提供自我導(dǎo)向干預(yù)。

在人口層面應(yīng)用這種方法可以帶來巨大的效益，在以下假設(shè)下可以預(yù)防 14.5% 的現(xiàn)有帕金森病病例：首先，帕金森病的終生風(fēng)險(xiǎn)約為 5%；其次，中度至劇烈體力活動(dòng)者與低水平體力活動(dòng)者相比，帕金森病的總體風(fēng)險(xiǎn)比為 0.71，反映了因果關(guān)系；第三，50% 的普通人群不符合世界衛(wèi)生組織建議的中度至劇烈體力活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)；第四，社會(huì)干預(yù)可以消除低活動(dòng)水平。無論這些條件在現(xiàn)實(shí)世界中是否可以實(shí)現(xiàn)，這一概念都顯示了基于人群的方法的巨大預(yù)防潛力。盡管是一個(gè)極端的例子，但 1990 年至 1995 年美國對(duì)古巴的封鎖卻與古巴從事體育活動(dòng)人口比例上升有關(guān)，從 30% 左右上升至 80%，同時(shí)人均每日熱量攝入從 3200 千卡下降至 2400 千卡，全民體重相應(yīng)減輕 5.5 公斤，糖尿病發(fā)病率下降 33%（每 1000 人 1.8 人下降至每 1000 人 1.2 人）。

關(guān)于帕金森氏病基因檢測的共識(shí)性看法

佳學(xué)基因試圖總結(jié)我們對(duì)帕金森病流行病學(xué)的了解和未知之處、預(yù)防方法以及未來的研究需求。世衛(wèi)組織工作組最近發(fā)布的一份特別通報(bào)同樣強(qiáng)調(diào)，需要更高質(zhì)量、更具代表性（按種族、民族、地域、性別和性別）的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，并需要協(xié)調(diào)一致的風(fēng)險(xiǎn)降低和預(yù)防策略。在中低收入國家，還需要加強(qiáng)研究基礎(chǔ)設(shè)施，提供更好的培訓(xùn)和支持，加強(qiáng)適當(dāng)?shù)闹卫沓绦?，并更多地納入民間社會(huì)組織和帕金森病患者。即使在高收入國家，基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)研究人員之間也仍然存在太多的各自為政，他們常常將彼此視為爭奪稀缺資金的競爭對(duì)手。佳學(xué)基因加入“協(xié)調(diào)帕金森病科學(xué)”等倡議，該倡議旨在促進(jìn)合作并鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享，以促進(jìn)與全球帕金森病遺傳學(xué)計(jì)劃等項(xiàng)目的新發(fā)現(xiàn)，盡管該計(jì)劃的重點(diǎn)是遺傳學(xué)。佳學(xué)基因希望未來的努力能夠衡量全球環(huán)境因素并利用自然實(shí)驗(yàn)來促進(jìn)基于證據(jù)的預(yù)防策略。