【佳學(xué)基因檢測(cè)】白癜風(fēng)基因檢測(cè)與基因解碼如何提供細(xì)胞特異性自身免疫治療

白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病，已被認(rèn)識(shí)、污名化和治療了數(shù)千年。近期的基因解碼揭示了疾病的關(guān)鍵機(jī)制，包括細(xì)胞應(yīng)激、先天免疫激活、T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚黑素細(xì)胞清除導(dǎo)致臨床上明顯的白斑，以及干細(xì)胞再生逆轉(zhuǎn)已形成的病變。其中許多通路已成為治療靶點(diǎn)，從而產(chǎn)生了第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的逆轉(zhuǎn)疾病的藥物，還有更多藥物正在臨床試驗(yàn)中。盡管取得了這些令人矚目的進(jìn)展，但許多問(wèn)題仍有待通過(guò)整合更多的基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床基因解碼來(lái)解決。這場(chǎng)白癜風(fēng)革命給白癜風(fēng)患者、了解他們的人以及護(hù)理患者的皮膚科醫(yī)生帶來(lái)了巨大的興奮。但同樣重要的是，這些進(jìn)展具有巨大潛力，可以闡明更難研究的自身免疫性疾病，從而可能帶來(lái)其他方式無(wú)法實(shí)現(xiàn)的治療進(jìn)展。

《人體基因序列變化與疾病表征》背景知識(shí)介紹

白癜風(fēng)是一種皮膚自身免疫性疾病，其特征是黑素細(xì)胞的選擇性缺失。這導(dǎo)致身體任何部位都可能出現(xiàn)界限清晰的白堊色白斑，但最常見(jiàn)于面部、手部和生殖器 (1)。白癜風(fēng)通常是臨床診斷，伍德燈檢查有助于增強(qiáng)色素減退性病變的可見(jiàn)性。雖然很少需要，但皮膚活檢的特征是已形成的病變中表皮黑素細(xì)胞完全缺失，以及在活躍擴(kuò)散的病變中，T細(xì)胞浸潤(rùn)表皮并與黑素細(xì)胞緊密相鄰。 在大多數(shù)情況下，白癜風(fēng)不會(huì)直接引起全身性疾病；然而，它與社會(huì)和文化污名相關(guān)，其起源可追溯到遠(yuǎn)古時(shí)代。在各種文化中，該疾病被認(rèn)為是神圣的懲罰、惡魔影響的表現(xiàn)，或被誤認(rèn)為是麻風(fēng)病。古印度醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)表明，白癜風(fēng)患者及其親屬不能結(jié)婚，而佛教著作則將白癜風(fēng)患者排除在授戒之外。因此，社會(huì)污名對(duì)于白癜風(fēng)患者來(lái)說(shuō)根深蒂固，他們經(jīng)常經(jīng)歷因受影響個(gè)體的種族和文化背景而異的社會(huì)心理挑戰(zhàn)。歷史上的治療方法包括鐵器時(shí)代局部應(yīng)用動(dòng)物尿液或糞便以及口服眼鏡蛇骨，到過(guò)去150年內(nèi)使用砷、硫酸和其他毒素。最著名的古代療法是在公元前1400年編寫(xiě)的《阿闥婆吠陀》中闡述的，該書(shū)指導(dǎo)患者咀嚼補(bǔ)骨脂植物的種子，然后坐在正午的陽(yáng)光下。這種方法在20世紀(jì)50年代被重新發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)患者通過(guò)局部或口服純化的補(bǔ)骨脂素（種子中存在的一種化合物）加紫外線A光（PUVA療法）進(jìn)行治療。 由于其顯著的社會(huì)污名，白癜風(fēng)對(duì)患者生活質(zhì)量 (QoL) 的影響已得到廣泛研究，既有助于管理患者的心理健康，也作為臨床試驗(yàn)的一部分來(lái)衡量治療效果的改善。疾病的程度和位置都會(huì)影響生活質(zhì)量，疾病負(fù)擔(dān)越大、位置越明顯，預(yù)后越差，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種工具來(lái)衡量這些因素。皮膚光型和文化背景也影響患者對(duì)疾病的感知；例如，膚色越深，病變對(duì)比度/可見(jiàn)度越高，在南亞文化中，由于歷史和文化原因，白癜風(fēng)患者會(huì)經(jīng)歷更大的污名。一項(xiàng)使用PHQ-9等工具進(jìn)行的全球范圍內(nèi)的普遍篩查顯示，白癜風(fēng)患者中焦慮癥 (28.8%) 和抑郁癥 (24.5%) 很常見(jiàn)，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群。

白癜風(fēng)作為一種“模型”自身免疫性疾病。

在2009年班廷講座中，著名糖尿病研究員George S. Eisenbarth指出，1型糖尿病 (T1D) 患者胰腺中觀察到的組織病理學(xué)與白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞的斑片狀破壞之間存在相似性。這凸顯了白癜風(fēng)與許多其他自身免疫性疾病在機(jī)制上的相似性。然而，白癜風(fēng)具有使其成為模型自身免疫性疾病理想候選者的重要特征。其中最主要的是：易于接觸自身免疫攻擊的解剖部位，同一個(gè)人體內(nèi)存在受影響和未受影響的組織，以及黑素細(xì)胞干細(xì)胞的來(lái)源，這使得色素再生研究能夠評(píng)估疾病逆轉(zhuǎn)以及自身免疫復(fù)發(fā)。為了強(qiáng)調(diào)白癜風(fēng)作為細(xì)胞特異性自身免疫性疾病模型的價(jià)值，佳學(xué)基因檢測(cè)將貫穿始終地指出白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病之間的相似之處。最后，白癜風(fēng)不僅提供了概括自身免疫機(jī)制和治療的機(jī)會(huì)，而且還為黑色素瘤免疫療法作為一種原型抗腫瘤反應(yīng)提供了見(jiàn)解。

臨床表現(xiàn)和鑒別診斷

白癜風(fēng)最常見(jiàn)的表現(xiàn)是身體多個(gè)區(qū)域的對(duì)稱(chēng)性病變（圖1，A和B）。然而，該疾病的一種變體稱(chēng)為節(jié)段性白癜風(fēng)，其特征是病變單側(cè)分布且不跨越中線（圖1，C和D）。“非節(jié)段性白癜風(fēng)”一詞常用于描述更常見(jiàn)的對(duì)稱(chēng)性形式。節(jié)段性白癜風(fēng)和非節(jié)段性白癜風(fēng)罕見(jiàn)的共存稱(chēng)為“混合性白癜風(fēng)”，其特征是至少一個(gè)病變受限于中線，并伴有其他對(duì)稱(chēng)性病變（圖1E）。多節(jié)段性白癜風(fēng)描述的是一名節(jié)段性白癜風(fēng)患者，其病變不止一處，且均受限于中線。局限性白癜風(fēng)適用于可能發(fā)展為節(jié)段性或非節(jié)段性白癜風(fēng)的局限性病變。

圖1：白癜風(fēng)的臨床表征： (A和B) 非節(jié)段性白癜風(fēng)患者，身體上顯示出典型的對(duì)稱(chēng)性病變。請(qǐng)注意A中正常的體毛色素沉著。(C和D) 節(jié)段性白癜風(fēng)，病變不對(duì)稱(chēng)且受限于中線。請(qǐng)注意C中病變毛發(fā)色素減退。(E) 混合性白癜風(fēng)，特征是左前軀干處節(jié)段性病變止于中線，以及手部對(duì)稱(chēng)性非節(jié)段性病變。照片經(jīng)患者同意顯示。

此外，單個(gè)病變要么是穩(wěn)定的，即大小或形狀在6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有變化，要么是活躍擴(kuò)散的，即病變可以迅速增大?；钴S病變的臨床體征包括：同形反應(yīng)（皮膚創(chuàng)傷區(qū)域出現(xiàn)新病變，圖2A）、三色病變（以正常、色素減退和中間色素減退皮膚為特征的三種顏色；圖2B）、炎癥性病變（病變邊緣出現(xiàn)紅斑和鱗屑，圖2C）和紙屑樣色素減退（簇狀色素減退斑，圖2D）。因此，臨床評(píng)估應(yīng)明確疾病亞型、范圍和活動(dòng)性，因?yàn)檫@些因素將決定個(gè)體化治療方法。伍德燈檢查，或在室內(nèi)燈關(guān)閉的情況下用UVA光或“黑光”照明，可增強(qiáng)病變的可見(jiàn)性，尤其是在膚色較淺的人群中（圖2E）。重要的是，在收集用于轉(zhuǎn)化研究以調(diào)查疾病發(fā)病機(jī)制的樣本時(shí)，應(yīng)考慮疾病活動(dòng)性，因?yàn)楦Ｒ?jiàn)的穩(wěn)定病變?nèi)狈︼@著的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

 

圖2：活躍性白癜風(fēng)的臨床表現(xiàn)：(A) 同形反應(yīng)，箭頭所示為先前損傷部位的局限性線狀色素減退。(B) 軀干部位的三色病變，特征包括正常皮膚、色素減退皮膚和其間的色素減退區(qū)，共三種顏色。(C) 小腿炎癥性白癜風(fēng)，病變邊緣有紅斑和鱗屑，但中心不受累。(D) 足部紙屑樣白癜風(fēng)，表現(xiàn)為簇狀小片狀色素減退斑。(E) 淺膚色病變?cè)谑覂?nèi)光下難以辨認(rèn)，而在伍德燈下病變會(huì)發(fā)出熒光，使檢查更準(zhǔn)確。照片經(jīng)患者同意展示。

白癜風(fēng)的鑒別診斷主要包括色素減退而非色素脫失性疾病，如色素減退性痣、白色糠疹、花斑癬、特發(fā)性點(diǎn)滴狀色素減退癥、色素減退性蕈樣肉芽腫和其他疾病。這些疾病通常可通過(guò)伍德燈檢查輕松與白癜風(fēng)區(qū)分開(kāi)來(lái)，因?yàn)樗鼈兪巧販p退而非色素脫失性，因此在UVA光下不發(fā)熒光。由于白癜風(fēng)可伴隨黑色素瘤的自發(fā)性消退，因此應(yīng)進(jìn)行全身皮膚檢查以排除隱匿性黑色素瘤 (19)。

流行病學(xué)

在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和建模研究中，全球范圍內(nèi)經(jīng)醫(yī)生診斷的白癜風(fēng)終生患病率估計(jì)為0.36%，而未診斷但自我報(bào)告的疾病則顯示額外患病率為0.55%，因此全球受影響人數(shù)高達(dá)0.91%（7300萬(wàn)人）。白癜風(fēng)有兩種主要的起病年齡類(lèi)別：三分之一的病例為早發(fā)（平均10.3歲），三分之二的病例為晚發(fā)（平均34.0歲）。在62年期間，白癜風(fēng)發(fā)病年齡從兒童期向成人期轉(zhuǎn)變；平均發(fā)病年齡從1951年的14.7 ± 9.3歲轉(zhuǎn)變?yōu)?013年的31.8 ± 20.2歲，這種現(xiàn)象在北美和歐洲均一致。這種顯著的變化可能解釋為成人暴露于誘發(fā)白癜風(fēng)的化學(xué)物質(zhì)、使用防曬霜減少控制疾病的紫外線暴露、各種因素導(dǎo)致的腸道微生物組改變或其他原因 。確實(shí)，據(jù)報(bào)道有幾種化學(xué)物質(zhì)會(huì)誘發(fā)白癜風(fēng)，例如永久性染發(fā)劑、清潔產(chǎn)品、化妝品和其他家用產(chǎn)品中存在的化學(xué)物質(zhì)。此外，據(jù)報(bào)道哌甲酯皮膚貼劑在50多名患者中誘發(fā)了白癜風(fēng) 。

白癜風(fēng)的遺傳學(xué)

白癜風(fēng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了近60個(gè)參與疾病誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因。這些單核苷酸多態(tài)性（SNP）影響的推測(cè)基因中，超過(guò)90%是免疫反應(yīng)的核心基因，支持了自身免疫作為發(fā)病機(jī)制驅(qū)動(dòng)因素的明確作用。其中最值得注意的是HLA基因，它們編碼負(fù)責(zé)向T細(xì)胞呈遞抗原的MHC分子，包括HLA-A*02:01和HLA-DQB1*02:02。GWAS發(fā)現(xiàn)的其他白癜風(fēng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等位基因涉及PTPN22、IL-2RA、CCR3、FoxP3等。有趣的是，許多這些白癜風(fēng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因已在其他自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)，這可能解釋了許多白癜風(fēng)患者及其家庭成員的另一個(gè)重要特征：多自身免疫，其特征是單個(gè)患者體內(nèi)存在多種自身免疫性疾病。這種遺傳重疊證實(shí)了白癜風(fēng)是具有共同遺傳易感性疾病的模型。

盡管一些單核苷酸多態(tài)性（SNP）與免疫基因存在明確關(guān)聯(lián)，但大多數(shù)位于非編碼DNA中，這使得難以確定它們?cè)诎l(fā)病機(jī)制中的作用，甚至難以確定哪個(gè)基因受SNP調(diào)控。最新數(shù)據(jù)顯示，3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)將DNA的調(diào)控區(qū)域定位在靠近受調(diào)控基因的位置，即使它們?cè)诰€性空間中距離基因很遠(yuǎn)（最遠(yuǎn)可達(dá)70 kb）。因此，SNP通常不調(diào)控最近的基因，使得功能基因組學(xué)研究更加困難。這些研究將需要繪制相關(guān)細(xì)胞類(lèi)型中的3D結(jié)構(gòu)圖譜，以更好地揭示白癜風(fēng)及相關(guān)疾病遺傳易感性的機(jī)制。

白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制

白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病

多年來(lái)，白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制一直存在爭(zhēng)議，提出了不同的假說(shuō)來(lái)解釋黑素細(xì)胞缺失的原因，包括通過(guò)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、自身免疫、遺傳學(xué)甚至神經(jīng)病學(xué)機(jī)制導(dǎo)致的黑素細(xì)胞變性。然而，基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究表明，免疫介導(dǎo)的機(jī)制和黑素細(xì)胞應(yīng)激可能協(xié)同作用，潛在的遺傳影響促進(jìn)了兩者。黑色素瘤免疫學(xué)方面的早期進(jìn)展為白癜風(fēng)的研究提供了工具和致病見(jiàn)解，因?yàn)槌晒Φ目鼓[瘤反應(yīng)，包括對(duì)新型免疫治療藥物的反應(yīng)，也涉及相似的通路。這些工具包括黑素細(xì)胞免疫的小鼠模型、T細(xì)胞克隆及其T細(xì)胞受體（TCRs）的分離、通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)T細(xì)胞特異性進(jìn)行多聚體染色以及遺傳學(xué)見(jiàn)解。

黑素細(xì)胞生物學(xué)

對(duì)白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞的早期研究表明，與健康個(gè)體相比，它們的培養(yǎng)更加困難，并表現(xiàn)出細(xì)胞應(yīng)激水平升高，包括未折疊蛋白反應(yīng)的激活和活性氧的產(chǎn)生。此外，發(fā)現(xiàn)某些化學(xué)物質(zhì)暴露會(huì)誘發(fā)和加重白癜風(fēng)患者的病情，例如1900年代早期工廠工人使用的手套中存在的單苯甲醚，以及最近使用的永久性染發(fā)劑或美白化妝品。這些化學(xué)物質(zhì)，其中大多數(shù)是酚類(lèi)，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于氨基酸酪氨酸（黑色素的組成部分），因此干擾了耗能的黑色素生成過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激增加并釋放損傷相關(guān)分子模式，如HSP70等熱休克蛋白，從而激活細(xì)胞因子釋放和炎癥。這可能導(dǎo)致先天免疫激活，并最終導(dǎo)致靶向黑素細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)，從而破壞黑素細(xì)胞。這些例子強(qiáng)調(diào)了黑素細(xì)胞在白癜風(fēng)進(jìn)展中并非旁觀者，而是在自身破壞中扮演積極角色。在其他自身免疫性疾病，如1型糖尿?。═1D）、多發(fā)性硬化癥（MS）和自身免疫性甲狀腺炎中也觀察到靶細(xì)胞應(yīng)激的類(lèi)似現(xiàn)象。
 

暴露組的作用

盡管白癜風(fēng)和其他自身免疫性疾病與遺傳因素有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，但這并不能完全解釋疾病的易感性。例如，單卵雙胞胎白癜風(fēng)的一致性約為23%。雖然這可能部分歸因于自身免疫的隨機(jī)影響，例如產(chǎn)生TCR和B細(xì)胞受體的隨機(jī)重組事件以及T細(xì)胞的胸腺選擇，但環(huán)境也可能是自身免疫發(fā)生的一個(gè)促成因素。因此，暴露組（即所有環(huán)境暴露的總和）很可能參與其中。上述討論的化學(xué)暴露代表了白癜風(fēng)中明確的環(huán)境自身免疫原因，但暴露組的其他組成部分也已被描述。暴露組的所有相關(guān)組成部分都值得進(jìn)一步調(diào)查，以更好地了解通過(guò)暴露促進(jìn)自身免疫的個(gè)體機(jī)制。

微生物組已被假說(shuō)認(rèn)為會(huì)影響各種器官系統(tǒng)的自身免疫。腸道菌群失調(diào)已在多種疾病中被描述，包括多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。同樣，病毒感染也被認(rèn)為是促進(jìn)多種疾病自身免疫的重要感染，包括EBV與多發(fā)性硬化癥之間已確定的關(guān)聯(lián) 。目前很少有研究明確微生物在驅(qū)動(dòng)白癜風(fēng)中的作用，但有幾項(xiàng)研究表明其潛在作用。一項(xiàng)研究揭示了腸道微生物組在黑色素瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，這與白癜風(fēng)密切相關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)白癜風(fēng)小鼠模型的研究報(bào)告稱(chēng)，口服抗生素治療后疾病得到調(diào)節(jié)，這表明腸道微生物可能影響皮膚中的自身免疫攻擊。然而，這項(xiàng)研究并未確定這種作用的機(jī)制，也未完全排除抗生素對(duì)白癜風(fēng)自身免疫的直接抗炎作用。

由于陽(yáng)光明顯改善白癜風(fēng)，因此它可能是影響疾病的另一個(gè)環(huán)境因素。氣候溫暖、陽(yáng)光充足地區(qū)的人群，其疾病發(fā)病率或嚴(yán)重程度可能較低；然而，確定疾病發(fā)病率具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)椴⒎撬胁±寄鼙蛔R(shí)別或報(bào)告。在佳學(xué)基因合作醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)中，有大量來(lái)自白癜風(fēng)患者的軼事報(bào)告，他們確信從高陽(yáng)光暴露區(qū)域遷至低暴露區(qū)域與新發(fā)疾病相關(guān)。

情緒和心理壓力是暴露組中與白癜風(fēng)相關(guān)的另一個(gè)組成部分。據(jù)報(bào)道，白癜風(fēng)患者比沒(méi)有白癜風(fēng)的患者承受的情緒壓力更大，而且在佳學(xué)基因合作醫(yī)院中，患者報(bào)告的壓力與疾病惡化相關(guān)的軼事普遍存在。雖然這種關(guān)聯(lián)不能證明因果關(guān)系，但對(duì)白癜風(fēng)小鼠模型的研究表明，當(dāng)小鼠處于慢性應(yīng)激條件下時(shí)，白癜風(fēng)會(huì)加重，這歸因于巨噬細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo)。另一種關(guān)于壓力如何觸發(fā)自身免疫的假說(shuō)是通過(guò)腸道微生物組的變化和腸道屏障缺陷。此外，上述的地域遷移也可能通過(guò)壓力促進(jìn)白癜風(fēng)。壓力難以量化，因此關(guān)于白癜風(fēng)與壓力之間直接關(guān)聯(lián)的報(bào)告很少。未來(lái)量化這種關(guān)聯(lián)并突出特定壓力的研究對(duì)于白癜風(fēng)及相關(guān)自身免疫性疾病將非常重要。

T細(xì)胞介導(dǎo)的自身反應(yīng)性

白癜風(fēng)疾病發(fā)病機(jī)制中特征最明確的組成部分是 CD8+ T細(xì)胞 在靶向破壞黑素細(xì)胞中的作用。這些研究的靈感來(lái)源于黑色素瘤免疫反應(yīng)的早期觀察，包括存在CD8+、IFN-γ產(chǎn)生、黑素細(xì)胞抗原特異性的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞在體外靶向并殺死黑素細(xì)胞，甚至在移除、擴(kuò)增和激活后在體內(nèi)使腫瘤縮小。通過(guò)有效的抗腫瘤反應(yīng)，這一過(guò)程的一個(gè)常見(jiàn)甚至預(yù)期的副作用是皮膚色素減退，這讓人聯(lián)想到白癜風(fēng)。在白癜風(fēng)患者中，具有相似特異性和效應(yīng)機(jī)制的細(xì)胞首先在血液中被發(fā)現(xiàn)，后來(lái)在皮膚中被發(fā)現(xiàn)。

為研究黑色素瘤機(jī)制而開(kāi)發(fā)的小鼠模型表明，黑素細(xì)胞反應(yīng)性 CD8+ T細(xì)胞克隆 及其對(duì) IFN-γ 和細(xì)胞毒性效應(yīng)機(jī)制的依賴(lài)性具有明確的作用。其中一個(gè)模型，基于將B16黑色素瘤細(xì)胞接種到皮膚中，然后過(guò)繼轉(zhuǎn)移針對(duì)黑色素前體蛋白（PMEL）的TCR轉(zhuǎn)基因CD8+ T細(xì)胞，后來(lái)被改編為通過(guò)消除B16接種并使用具有表皮色素沉著的宿主進(jìn)行轉(zhuǎn)移，從而創(chuàng)建了一個(gè)更簡(jiǎn)單的白癜風(fēng)模型。T細(xì)胞通過(guò)感染表達(dá)PMEL的牛痘病毒或與脈沖有PMEL肽抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞共同轉(zhuǎn)移來(lái)激活。還存在其他模型，包括用黑色素瘤進(jìn)行預(yù)處理，然后切除和 Treg 耗竭，或暴露于高劑量單苯甲醚，并且據(jù)報(bào)道有許多動(dòng)物會(huì)自發(fā)發(fā)展白癜風(fēng)，包括雞、豬、狗、馬等。

使用白癜風(fēng)小鼠模型以及從白癜風(fēng)患者中分離細(xì)胞和組織的綜合研究證實(shí)了 IFN-γ 產(chǎn)生型CD8+ T細(xì)胞 在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。進(jìn)一步的研究表明，IFN-γ 誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá) CXCL9 和 CXCL10 趨化因子，從而募集額外的T細(xì)胞從血液進(jìn)入皮膚，引導(dǎo)它們定位于真皮，然后到達(dá)黑素細(xì)胞所在的表皮。這促進(jìn)了驅(qū)動(dòng)白癜風(fēng)進(jìn)展的正反饋循環(huán)。一項(xiàng)基因解碼報(bào)告稱(chēng)，位于身體不同區(qū)域的成纖維細(xì)胞對(duì)IFN-γ 的反應(yīng)不同，因此驅(qū)動(dòng)了T細(xì)胞的募集，從而導(dǎo)致了人類(lèi)白癜風(fēng)的臨床模式特征。IFN-γ/趨化因子軸在驅(qū)動(dòng)白癜風(fēng)中的核心作用，需要激活 JAK1/JAK2，為使用JAK抑制劑（口服和局部）成功治療該疾病提供了理論基礎(chǔ)（表1）。其他研究表明，Tregs 在健康個(gè)體中抑制黑素細(xì)胞反應(yīng)性效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs），通過(guò) CCR6 募集到皮膚，其體內(nèi)抑制功能需要 CCR5 的激活。這種功能在非病變皮膚中有效，但在病變受累皮膚中受損或被壓倒，這可能是由于 Treg/Teff 細(xì)胞比例失衡。

黑素細(xì)胞死亡機(jī)制

白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞的死亡機(jī)制已被佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)進(jìn)行解碼。細(xì)胞毒性T細(xì)胞利用多種途徑殺死其靶細(xì)胞，包括顆粒酶/穿孔素、FasL、細(xì)胞因子等。此外，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的途徑也有多種，包括壞死、凋亡、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡、自噬等。一個(gè)有趣的組織學(xué)觀察是，白癜風(fēng)病變中的黑素細(xì)胞可以在表皮內(nèi)異位出現(xiàn)，位于它們通常所在位置的上方，而正常情況下黑素細(xì)胞是錨定在基底表皮的基底膜上的。這表明在白癜風(fēng)進(jìn)展過(guò)程中，黑素細(xì)胞可能被表皮淺層消除，這與大多數(shù)病變中真皮缺乏明顯的黑素細(xì)胞殘留物相符。一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，這一過(guò)程可能由T細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 啟動(dòng)，隨后角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)，MMP9 會(huì)破壞 E-鈣粘蛋白，導(dǎo)致黑素細(xì)胞在重建的人類(lèi)色素表皮中從基底膜上脫離。然而，TNF-α 抑制劑不能逆轉(zhuǎn)白癜風(fēng)，甚至?xí)又丶膊?，這使得人們對(duì)這種細(xì)胞因子在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用產(chǎn)生了疑問(wèn)。未來(lái)需要進(jìn)一步基因解碼來(lái)詳細(xì)闡明白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞從皮膚中被清除的機(jī)制。

患者在停止有效治療（包括局部免疫抑制劑、窄帶紫外線B (nbUVB) 以及JAK抑制劑等常規(guī)治療）后，白癜風(fēng)的特征是色素減退復(fù)發(fā)。這種復(fù)發(fā)首先發(fā)生在先前受累的部位，這些部位通過(guò)色素再生而恢復(fù)。皮膚這種自身免疫“記憶”的來(lái)源已被多個(gè)研究小組確定，他們報(bào)告在小鼠模型和人類(lèi)患者中均形成了自身反應(yīng)性皮膚駐留記憶CD8+ T細(xì)胞 (Trms) 。這些Trms 作為哨兵，識(shí)別黑素細(xì)胞干細(xì)胞試圖進(jìn)行色素再生，并通過(guò)產(chǎn)生IFN-γ、誘導(dǎo)趨化因子募集血液中的效應(yīng)T細(xì)胞 (Teffs) 以及破壞黑素細(xì)胞干細(xì)胞來(lái)重新啟動(dòng)自身免疫攻擊。這種活性可被治療有效抑制；然而，即使是JAK抑制劑也無(wú)法將這些細(xì)胞從其微環(huán)境中清除，因此Trms 既負(fù)責(zé)白癜風(fēng)的維持，也負(fù)責(zé)其復(fù)發(fā)。

白癜風(fēng)中的自身反應(yīng)性Trms 需要 IL-15 來(lái)維持其在表皮中的存在，小鼠研究表明，阻斷IL-15信號(hào)可以從皮膚中清除Trms，即使在短期治療后也能導(dǎo)致色素再生。小鼠和人類(lèi)的黑素細(xì)胞反應(yīng)性T細(xì)胞都被發(fā)現(xiàn)表達(dá)極高水平的 IL-15受體β鏈 (CD122)，這表明這些自身反應(yīng)性細(xì)胞，與表達(dá)較低水平受體的非自身反應(yīng)性T細(xì)胞不同，其存活依賴(lài)于IL-15信號(hào)。小鼠模型中的觀察結(jié)果支持了這一點(diǎn)，CD122抗體阻斷也減少了血液和淋巴結(jié)中全身性自身反應(yīng)性T細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)不影響這些隔室中的非自身反應(yīng)性CD8+ 記憶T細(xì)胞?？偠灾?，這些觀察結(jié)果支持了通過(guò)IL-15阻斷“清除”皮膚中自身反應(yīng)性記憶，即使在停止治療后也能產(chǎn)生長(zhǎng)期、持久的治療反應(yīng)的假說(shuō)。這一假說(shuō)目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

與白癜風(fēng)類(lèi)似，CD8+ Trms 已在其他自身免疫性疾病的靶組織中被發(fā)現(xiàn)，包括多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病和克羅恩病患者。據(jù)報(bào)道，一系列CD8+ T細(xì)胞殺傷機(jī)制，包括穿孔素/顆粒酶和Fas/FasL，介導(dǎo)了白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞的自身免疫性破壞。在對(duì)其他自身免疫性疾病的檢查中，顆粒酶/穿孔素通路已與炎癥性腸?。↖BD）、多發(fā)性硬化癥（MS）、橋本甲狀腺炎和1型糖尿?。═1D）相關(guān)。關(guān)于FasL介導(dǎo)的殺傷，來(lái)自1型糖尿病NOD小鼠模型的自身反應(yīng)性T細(xì)胞已被證明利用但不依賴(lài)此通路誘導(dǎo)T1D。類(lèi)似地，當(dāng)自身反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞表達(dá)FasL時(shí)，CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的多發(fā)性硬化癥小鼠模型也被報(bào)道會(huì)加重。自身反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞利用多種途徑破壞靶細(xì)胞，這使得對(duì)自身免疫性疾病中殺傷過(guò)程的機(jī)制理解變得復(fù)雜。在1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和炎癥性腸病等疾病中，由于人類(lèi)靶組織相對(duì)難以研究，這進(jìn)一步加劇了復(fù)雜性。由于白癜風(fēng)中存在相似的殺傷機(jī)制，且受累組織易于獲取，白癜風(fēng)有望為CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫發(fā)病機(jī)制提供關(guān)鍵見(jiàn)解，包括識(shí)別自身反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞使用的殺傷機(jī)制的層次結(jié)構(gòu)。

自身免疫逆轉(zhuǎn)

許多自身免疫性疾病除了通過(guò)移植受影響的組織/器官外，是不可逆轉(zhuǎn)的，這是由于缺乏能夠再生自身免疫靶點(diǎn)的適當(dāng)干細(xì)胞群體。相比之下，白癜風(fēng)可以通過(guò)治療逆轉(zhuǎn)，即通過(guò)黑素細(xì)胞干細(xì)胞的再增殖使皮膚重新色素沉著 (101, 102)。在正常皮膚中，這些細(xì)胞存在于多個(gè)位置，例如表皮、真皮和附屬器，包括毛囊和外分泌腺 (103)。然而，盡管這些細(xì)胞似乎在表皮中被白癜風(fēng)自身免疫破壞，但它們經(jīng)常在毛囊中得以幸免，這可能是由于該部位的免疫豁免，阻止了自身反應(yīng)性T細(xì)胞進(jìn)入黑素細(xì)胞干細(xì)胞微環(huán)境。結(jié)果是表皮色素減退斑塊內(nèi)毛囊的色素沉著得以維持（參見(jiàn)圖1A），并且分化的黑素細(xì)胞從每個(gè)毛囊中遷移出來(lái)，成功地使表皮再增殖，這在治療后毛囊周?chē)卦偕▓D3）的臨床觀察中得到了體現(xiàn) (102)。因此，沒(méi)有毛囊的皮膚區(qū)域（如指尖、骨性突起、掌腕、足背、乳暈、粘膜和陰莖等無(wú)毛皮膚），或免疫豁免失敗導(dǎo)致毛發(fā)變白的區(qū)域，通過(guò)治療無(wú)法成功地重新色素沉著。

 圖3. 大面積白癜風(fēng)的毛囊周?chē)卦偕?。色素斑點(diǎn)位于毛囊周?chē)?/p>

最佳的白癜風(fēng)逆轉(zhuǎn)不僅要抑制對(duì)黑素細(xì)胞的自身免疫攻擊，還要促進(jìn)黑素細(xì)胞干細(xì)胞的增殖、遷移、分化和功能。一項(xiàng)解決此問(wèn)題的臨床研究使用了阿法黑素肽（一種α-黑素細(xì)胞刺激素類(lèi)似物，但半衰期更長(zhǎng)）。它在接受窄帶紫外線B（nbUVB）治療時(shí)加速了色素再生的速度，證明了刺激黑素細(xì)胞再生的價(jià)值；然而，它也導(dǎo)致正常皮膚顯著變黑，從而增強(qiáng)了病變的對(duì)比度和可見(jiàn)性。正在進(jìn)行的研究正在深膚色患者中測(cè)試這種治療方法，以限制這種對(duì)比度。對(duì)色素再生黑素細(xì)胞的研究表明，在再生過(guò)程中激活了多種通路，特別是β-連環(huán)蛋白。另一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，黑素細(xì)胞中的細(xì)胞應(yīng)激會(huì)破壞WNT信號(hào)，而WNT通路的激動(dòng)劑在白癜風(fēng)病變皮膚中誘導(dǎo)了黑素細(xì)胞干細(xì)胞向黑素細(xì)胞前體的分化，這表明這類(lèi)藥物可能為白癜風(fēng)的治療提供一種新方法。

白癜風(fēng)出現(xiàn)后能夠逆轉(zhuǎn)的一個(gè)重要含義是，預(yù)測(cè)和預(yù)防這種疾病的需求不如其他疾病那么重要。此外，逆轉(zhuǎn)可以通過(guò)局部（而非全身）治療實(shí)現(xiàn)，從而降低任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療帶來(lái)的嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，當(dāng)疾病不可逆轉(zhuǎn)時(shí)，如1型糖尿病，治療需要在疾病顯現(xiàn)之前開(kāi)始。這增加了識(shí)別高危個(gè)體的能力的重要性，以便僅對(duì)那些最可能需要治療的人進(jìn)行治療。

節(jié)段性白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

節(jié)段性白癜風(fēng)的特征是皮膚局灶性色素減退，通常不跨越身體中線（參見(jiàn)圖1，C和D）。它在疾病演變?cè)缙诮?jīng)常影響該區(qū)域的毛囊，因此治療難度更大，盡管它對(duì)表皮細(xì)胞的手術(shù)移植反應(yīng)良好。這種變體的單側(cè)出現(xiàn)先前曾引發(fā)了關(guān)于疾病神經(jīng)起源的假說(shuō)；然而，目前沒(méi)有數(shù)據(jù)支持這一點(diǎn)，早期疾病的研究顯示T細(xì)胞浸潤(rùn)和自身免疫，這重現(xiàn)了白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。主要的假說(shuō)是疾病分布區(qū)域的黑素細(xì)胞異常，這可能是由于胚胎發(fā)育過(guò)程中黑素細(xì)胞前體獲得性鑲嵌突變所致。黑素細(xì)胞前體從背側(cè)神經(jīng)嵴腹側(cè)遷移，直到它們?cè)谥芯€相遇，因此帶有新突變的前體細(xì)胞的子細(xì)胞也將擁有并傳播這種改變，從而形成一個(gè)單側(cè)的異常細(xì)胞區(qū)域。如果這種異常促進(jìn)自身免疫性炎癥，則隨后會(huì)發(fā)生黑素細(xì)胞破壞，表現(xiàn)為不跨越中線的單側(cè)色素減退。

治療

治療方法受多種臨床因素影響，包括白癜風(fēng)的類(lèi)型、嚴(yán)重程度和當(dāng)前活動(dòng)水平。目標(biāo)是阻止疾病進(jìn)展，刺激和維持色素再生，以及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。在過(guò)去10年中，白癜風(fēng)治療指南已在多個(gè)國(guó)家發(fā)布，最近由國(guó)際白癜風(fēng)工作組制定了一項(xiàng)共識(shí)聲明。指南和專(zhuān)家共識(shí)聲明均推薦對(duì)快速進(jìn)展的白癜風(fēng)進(jìn)行窄帶紫外線B (nbUVB) 光療結(jié)合全身治療，如口服類(lèi)固醇小劑量脈沖療法，以及對(duì)穩(wěn)定和局限性白癜風(fēng)進(jìn)行局部治療，如皮質(zhì)類(lèi)固醇或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。推薦局部治療與光療（全身nbUVB裝置、準(zhǔn)分子激光或燈、以及家庭光療）聯(lián)合使用以獲得最佳效果。實(shí)現(xiàn)所需色素再生后，每?jī)芍芫植渴褂?.1%他克莫司軟膏作為局部免疫抑制劑被發(fā)現(xiàn)有助于維持色素再生，并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于節(jié)段性白癜風(fēng)或其他難治性、局限性、穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者，可考慮手術(shù)治療，將黑素細(xì)胞從未受影響的皮膚移植到白癜風(fēng)病變處。

將 IFN-γ 信號(hào) 識(shí)別為疾病發(fā)病機(jī)制的核心，為以該通路為治療靶點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)，從而促成了 局部外用魯索替尼 的開(kāi)發(fā)，這是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的逆轉(zhuǎn)白癜風(fēng)的治療藥物，以及目前處于臨床試驗(yàn)中的四種額外的 口服JAK抑制劑。將魯索替尼（JAK抑制劑）乳膏與nbUVB結(jié)合使用，耐受性良好，并改善了面部和全身的色素再生。真實(shí)世界安全數(shù)據(jù)顯示，魯索替尼乳膏相對(duì)安全，沒(méi)有顯著的全身性不良事件，除了低發(fā)生率的應(yīng)用部位反應(yīng)，如刺激和痤瘡。

在隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)中，口服利特替尼（一種JAK3和TEC家族激酶抑制劑）和烏帕替尼（一種JAK1抑制劑）在活躍的非節(jié)段性白癜風(fēng)患者中，經(jīng)過(guò)48-52周的治療，被發(fā)現(xiàn)有效且耐受性良好，支持在III期研究中進(jìn)一步研究這些藥物和其他類(lèi)似藥物的有效性。其他口服JAK抑制劑，巴利替尼和泊沃西替尼，也正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，這些藥物有望在未來(lái)幾年擴(kuò)大治療選擇。白癜風(fēng)的正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)列于表1中。新的治療方法繼續(xù)靶向白癜風(fēng)中的IFN-γ通路，包括一種表皮錨定抗體以中和IFN-γ ，以及靶向IFN-γ受體（IFNGR1）和JAK1的siRNA。將JAK1 siRNA靶向皮膚以在治療部位破壞IFN-γ信號(hào)，在小鼠模型中減少了T細(xì)胞浸潤(rùn)并防止了色素減退。在基因和分子水平上理解白癜風(fēng)（圖4）提供了幾種潛在的未來(lái)治療選擇，例如靶向IL-15、HSP70i、MMP9或WNT信號(hào)的治療，如上所述。毫不奇怪，許多這些潛在的白癜風(fēng)治療方法也在其他自身免疫性疾病中進(jìn)行評(píng)估（表1）。當(dāng)然，作為一種皮膚病，白癜風(fēng)可以用局部療法治療，這與內(nèi)臟器官疾病無(wú)關(guān)。因此，將新的白癜風(fēng)療法應(yīng)用于其他疾病將需要全身給藥并考慮相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

左上方：白癜風(fēng)病變發(fā)病機(jī)制的起始與內(nèi)在細(xì)胞應(yīng)激和/或環(huán)境暴露有關(guān)，這些因素誘導(dǎo)損傷相關(guān)分子模式和抗原的釋放，這些物質(zhì)被吞噬細(xì)胞攝取并轉(zhuǎn)移到引流淋巴結(jié)（未顯示），以啟動(dòng)T細(xì)胞反應(yīng)的初步激活。酪氨酸類(lèi)似物，如杜鵑醇和單苯甲醚（左上），是誘導(dǎo)自身免疫的化學(xué)暴露的典型例子。左下方：黑素細(xì)胞反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞進(jìn)入病變皮膚并遇到它們的靶黑素細(xì)胞，促進(jìn)IFN-γ的釋放，IFN-γ誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生CXCL9/10，這些趨化因子通過(guò)招募額外的CD8+ T細(xì)胞來(lái)放大反應(yīng)。通過(guò)CCR6募集到皮膚的Tregs需要CCR5信號(hào)才能抑制CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。Treg介導(dǎo)的抑制足以阻斷非病變皮膚中黑素細(xì)胞反應(yīng)性T細(xì)胞的功能，但在病變皮膚中則不足。治療干預(yù)的靶點(diǎn)在上方面板中（粉色文字），影響疾病起始的GWAS候選遺傳變異在下方面板中（深藍(lán)色文字）。

皮膚癌及其他疾病

白癜風(fēng)易感性與黑色素瘤和非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，這似乎與遺傳因素有關(guān)。這一結(jié)論最初來(lái)源于一項(xiàng)GWAS研究，該研究表明酪氨酸酶基因TYR的rs1126809變異體（參與酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素）增加了白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，并降低了黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。最近，另一項(xiàng)GWAS研究調(diào)查了與白癜風(fēng)相關(guān)的58個(gè)基因位點(diǎn)在皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)中的作用。對(duì)兩項(xiàng)黑色素瘤研究的綜合分析確定了四個(gè)白癜風(fēng)易感位點(diǎn)，包括RALY-EIF252-ASIP-AHCY-ITCH、IRF4、TYR和MC1R。所有這四個(gè)與黑色素瘤相關(guān)的位點(diǎn)也與基底細(xì)胞癌（BCC）和鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。在所檢查的58個(gè)位點(diǎn)中，所有位點(diǎn)都顯示白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)與黑色素瘤/SCC之間呈負(fù)相關(guān)，而80%的位點(diǎn)顯示與BCC呈負(fù)相關(guān)。

在過(guò)去的十年中，幾項(xiàng)大型流行病學(xué)研究證實(shí)了白癜風(fēng)與新發(fā)皮膚癌之間的負(fù)相關(guān)。同時(shí)，在接受免疫治療的III期和IV期黑色素瘤患者中，白癜風(fēng)樣色素減退的發(fā)生與無(wú)病生存期和總生存期的顯著延長(zhǎng)相關(guān)。此外，局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、光療或兩者聯(lián)合治療并未增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，與沒(méi)有白癜風(fēng)的對(duì)照組相比，白癜風(fēng)患者整體內(nèi)臟惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，甚至全因死亡率也較低，包括感染、癌癥死亡和心血管疾病，這表明患有白癜風(fēng)具有保護(hù)作用。這些觀察結(jié)果表明，白癜風(fēng)患者可能具有增強(qiáng)的免疫力，這轉(zhuǎn)化為對(duì)其他疾病的保護(hù)作用增加，這種關(guān)聯(lián)被稱(chēng)為白色盔甲。迄今為止，臨床試驗(yàn)尚未揭示新興免疫抑制療法（如JAK抑制劑）或黑素細(xì)胞激活療法（如阿法黑素肽）的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，盡管可能需要更長(zhǎng)的觀察期才能明確排除這些風(fēng)險(xiǎn)。

與增強(qiáng)的免疫力一致，多項(xiàng)研究已證實(shí)白癜風(fēng)與患者或家庭成員中的其他自身免疫性疾病之間存在相關(guān)性，包括甲狀腺疾病、斑禿、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、艾迪生病和惡性貧血。鑒于白癜風(fēng)患者對(duì)自身免疫性甲狀腺疾?。ㄓ绕涫菢虮炯谞钕傺祝┑囊赘行栽黾?，新發(fā)白癜風(fēng)患者通常會(huì)進(jìn)行甲狀腺刺激素水平的初步篩查。

關(guān)于白癜風(fēng)基因檢測(cè)的共識(shí)性意見(jiàn)

正如佳學(xué)基因反復(fù)指出的，白癜風(fēng)與許多其他類(lèi)似的自身免疫性疾病共享自身免疫機(jī)制。這些疾病在臨床上表現(xiàn)相似，持續(xù)的靶細(xì)胞破壞患者通常不易察覺(jué)（很大程度上無(wú)癥狀），癥狀僅在靶細(xì)胞功能喪失后才出現(xiàn)，例如白癜風(fēng)中的色素喪失、1型糖尿病中胰島素喪失導(dǎo)致酮癥酸中毒、橋本甲狀腺炎中甲狀腺激素喪失及相關(guān)癥狀、惡性貧血中缺乏B12吸收的內(nèi)源因子，以及艾迪生病中腎上腺激素喪失導(dǎo)致內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂。這種無(wú)癥狀的自身免疫性疾病與直接引起瘙癢或炎癥疼痛等癥狀的疾?。ㄈ缣貞?yīng)性皮炎、銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等）形成對(duì)比。為了突出這些相似之處并將這組疾病與組織特異性但非細(xì)胞特異性疾?。ㄈ缋钳彙㈩?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或銀屑?。﹨^(qū)分開(kāi)來(lái)，基因解碼建議將這組疾病稱(chēng)為細(xì)胞特異性自身免疫性疾病。

這些疾病之間的相關(guān)性進(jìn)一步得到了多自身免疫的普遍性的支持，包括單個(gè)患者中兩種或多種此類(lèi)疾病的重疊、這些疾病在近親家庭成員中發(fā)病率的增加，以及此類(lèi)疾病家族中遺傳風(fēng)險(xiǎn)等位基因的重疊。最重要的是，疾病機(jī)制在這些疾病中是共享的，包括依賴(lài)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、IFN-γ誘導(dǎo)的1型炎癥、未折疊蛋白反應(yīng)和活性氧引起的細(xì)胞應(yīng)激，以及增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)境暴露。因此，白癜風(fēng)是影響不同器官系統(tǒng)的細(xì)胞特異性自身免疫性疾病家族中的一員。

白癜風(fēng)是理解相關(guān)細(xì)胞特異性自身免疫性疾病和更難研究的腫瘤免疫學(xué)的優(yōu)秀模型。該疾病患病率高（約1%）；受累皮膚可臨床觀察并易于取樣；靶細(xì)胞及其許多抗原已知；誘發(fā)疾病的環(huán)境因素已明確；轉(zhuǎn)化研究工具易于獲得；靶細(xì)胞自發(fā)再生容易發(fā)生，使得疾病逆轉(zhuǎn)無(wú)需移植或干細(xì)胞應(yīng)用即可實(shí)現(xiàn)；臨床試驗(yàn)效率高，可快速驗(yàn)證新型療法的概念。因此，白癜風(fēng)提供了一個(gè)無(wú)與倫比的模型，通過(guò)它來(lái)理解腫瘤免疫療法和細(xì)胞特異性自身免疫的機(jī)制。當(dāng)開(kāi)發(fā)出并證明對(duì)白癜風(fēng)有效的創(chuàng)新治療方法時(shí)，這些方法可以重新應(yīng)用于相關(guān)疾病，從而消除為每種疾病“從頭開(kāi)始”的困難、耗時(shí)和昂貴的需要。