【佳學(xué)基因檢測(cè)】生育卵雙胞胎的基因是什么？它是來(lái)自于父親還是來(lái)自于母親？

同卵雙胞胎是自然生育過(guò)程中一種相對(duì)常見(jiàn)的現(xiàn)象，指的是一個(gè)受精卵在早期分裂成兩個(gè)胚胎，最終發(fā)育成兩個(gè)基因完全相同的個(gè)體。與異卵雙胞胎不同，后者是由于兩個(gè)卵子分別受精形成的，基因上并不完全相同?；蚪獯a致力于同卵雙胞胎的形成機(jī)制，從基因的角度理解為什么會(huì)產(chǎn)生同卵雙胞胎。

基因解碼技術(shù)正在致力于從分子層面深入探討同卵雙胞胎的基因本質(zhì)。通過(guò)全基因組測(cè)序和比較分析，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎的形成可能與特定基因變異和基因表達(dá)模式的變化有關(guān)?；蚪獯a的研究表明，遺傳因素可能在決定胚胎是否分裂、分裂的時(shí)間等方面起到一定作用。此外，環(huán)境因素如母體健康、激素水平等，也可能對(duì)同卵雙胞胎的形成產(chǎn)生影響。

人們認(rèn)為同卵雙胞胎 (MZ) 是由一個(gè)受精胚胎在不同階段分裂而產(chǎn)生的。佳學(xué)基因在分析同卵雙胞胎的過(guò)程中，將同卵雙胞胎又分為單絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）共用一個(gè)絨毛膜，起源于單個(gè)囊胚內(nèi)的內(nèi)細(xì)胞團(tuán) (ICM) 分裂。在雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的經(jīng)典模型中，胚胎在緊密化之前分裂，發(fā)育成兩個(gè)囊胚。然而，越來(lái)越多的輔助生殖技術(shù)（ART)病例中，單囊胚移植導(dǎo)致雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞），這表明胚胎分裂可能發(fā)生在囊胚形成之后。

佳學(xué)基因?yàn)槭裁匆芯客央p胞胎的形成目標(biāo)和理由

對(duì)于單絨毛膜同卵雙胞胎，生育過(guò)程基因解碼根據(jù)輔助生殖技術(shù)（ART)病例和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分裂所涉及的細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行了全面分析。此外，生育過(guò)程的基因解碼批判性地重新審視了雙絨毛膜同卵雙胞胎的經(jīng)典早期分裂模型。生育過(guò)程的基因解碼探索了導(dǎo)致輔助生殖技術(shù)（ART)中兩個(gè)胚泡分離的細(xì)胞機(jī)制，這可能導(dǎo)致雙絨毛膜同卵雙胞胎。

結(jié)果

對(duì)于單絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞），ART 病例和小鼠實(shí)驗(yàn)證明，囊胚中較松散的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)會(huì)增加囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分離的可能性。囊胚腔形成或 8 字形孵化產(chǎn)生的物理力會(huì)施加在囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)上，從而產(chǎn)生單絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）。對(duì)于雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞），經(jīng)典模型類(lèi)似于小鼠胚胎的體外人工克隆，需要嚴(yán)格控制分裂力、防止重新結(jié)合和適當(dāng)聚集，從而允許在生理環(huán)境下形成兩個(gè)獨(dú)立的人類(lèi)囊胚。相反，在非典型孵化或玻璃化冷凍循環(huán)后移植單個(gè)囊胚的輔助生殖技術(shù)（ART)程序可能會(huì)導(dǎo)致囊胚分離。不同動(dòng)物模型系統(tǒng)的同卵雙胞胎（MZ雙胞）在形態(tài)、分子機(jī)制和時(shí)間方面的差異需要基因解碼者給予更為復(fù)雜的思考，從而阻礙簡(jiǎn)單認(rèn)識(shí)者的思考。正如在未來(lái)方向中所討論的，人類(lèi)胚胎創(chuàng)新體外模型的最新發(fā)展可能為人類(lèi)胚胎發(fā)生過(guò)程中同卵雙胞胎（MZ雙胞）的細(xì)胞機(jī)制提供新的根本性見(jiàn)解提供有希望的途徑。

研究同卵雙胞胎的形成機(jī)制在生育上有更為廣泛的意義

雙胞胎妊娠對(duì)胎兒和母親都具有很高的風(fēng)險(xiǎn)。雖然單胚胎移植通常用于預(yù)防輔助生殖技術(shù)（ART)中的異卵雙胞胎妊娠，但它無(wú)法防止同卵雙胞胎（MZ雙胞）的發(fā)生。根據(jù)生育過(guò)程的基因解碼對(duì)單絨毛膜和雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的細(xì)胞機(jī)制的理解，以及對(duì)遺傳機(jī)制的洞察，可以在輔助生殖技術(shù)（ART)程序期間改進(jìn)預(yù)測(cè)、預(yù)防甚至干預(yù)策略。

基于人體基因序列變化與人體疾病表征中的同卵雙胞胎的介紹

佳學(xué)基因注意到，在過(guò)去的四十年中，全球范圍內(nèi)雙胞胎妊娠的發(fā)生率顯著上升，這主要?dú)w因于輔助生殖技術(shù)（ART)的進(jìn)步。雙胞胎有兩種類(lèi)型：異卵雙胞胎，由兩個(gè)卵母細(xì)胞受精發(fā)育成兩個(gè)不同的胚胎；同卵（MZ）雙胞胎，即自然發(fā)生的由一個(gè)受精胚胎發(fā)育成的同卵個(gè)體。雙胞胎妊娠對(duì)胎兒和母親都具有很高的風(fēng)險(xiǎn)，包括雙胞胎輸血綜合征、雙胞胎逆向動(dòng)脈灌注序列、早產(chǎn)、雙胞胎消失以及各種妊娠并發(fā)癥。在某些情況下，甚至?xí)?dǎo)致連體雙胞胎的出生。雖然可以通過(guò)單胚胎移植降低異卵雙胞胎的發(fā)生率，但預(yù)防同卵雙胞胎仍然具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)橥央p胞胎的確切病因尚不完全清楚。

自一百多年來(lái)，人們一直在努力解開(kāi)同卵雙胞胎形成的謎團(tuán)，最早可以追溯到上世紀(jì)初。最近，人們?nèi)婊仡櫫诉@段漫長(zhǎng)的歷史。然而，同卵雙胞胎研究的主要限制是缺乏合適的哺乳動(dòng)物模型，該模型需要滿(mǎn)足較高的同卵雙胞胎妊娠率。但是九帶犰狳是一個(gè)例外，它仍然是唯一已知的能夠自然產(chǎn)下同卵四胞胎的動(dòng)物。盡管小鼠胚胎在體外經(jīng)過(guò)人工干預(yù)后表現(xiàn)出與人類(lèi)雙胞胎發(fā)育的一些相似性，但小鼠中自然發(fā)生的同卵雙胞胎（MZ雙胞）很少見(jiàn)，而且很可能無(wú)法存活到出生，這可能是因?yàn)榕c正常胚胎相比，其細(xì)胞數(shù)量較少。圍繞人類(lèi)胚胎研究的倫理規(guī)定進(jìn)一步限制了對(duì)同卵雙胞胎（MZ雙胞）的探索。直到最近，隨著輔助生殖技術(shù)（ART)的快速進(jìn)步和廣泛使用，在植入前對(duì)人類(lèi)胚胎進(jìn)行體外實(shí)時(shí)觀察才變得更加可行。同卵雙胞胎的自然發(fā)生率約為 0.4%，但據(jù)報(bào)道，ART 病例中的同卵雙胞胎發(fā)生率高于自然懷孕，范圍從 0.72% 到 5%。因此，對(duì)輔助生殖技術(shù)（ART)期間 MZ 孿生的研究為探索其中涉及的未知機(jī)制提供了寶貴的線索。

MZ 雙胞胎是根據(jù)羊膜和絨毛膜的數(shù)量進(jìn)行分類(lèi)的，羊膜和絨毛膜是在懷孕期間包圍和保護(hù)胎兒的膜。在人類(lèi)中，絨毛膜主要由滋養(yǎng)外胚層 (TE) 發(fā)育而成，滋養(yǎng)外胚層構(gòu)成了囊胚的外部細(xì)胞，而囊胚的多能性?xún)?nèi)細(xì)胞團(tuán) (ICM) 主要構(gòu)成胎兒的所有組織（圖 1A）。人們普遍認(rèn)為，如果在囊胚階段或之后，ICM 在被 TE 包圍的一個(gè)囊胚腔內(nèi)分裂成兩組，就會(huì)形成共用一個(gè)絨毛膜的單絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）（圖 1B和C）。另一方面，雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）則是由囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)和 TE 同時(shí)分離而產(chǎn)生的。傳統(tǒng)上認(rèn)為，這種分離是由于在桑葚胚階段之前，即人類(lèi)胚胎發(fā)育的最初 3 天內(nèi)，卵裂球的分裂引起的（圖 1D）。這導(dǎo)致兩個(gè)獨(dú)立的囊胚發(fā)育，形成同卵雙胞胎（MZ雙胞），每個(gè)都有各自的絨毛膜。然而，最近的輔助生殖技術(shù)（ART)病例與這種長(zhǎng)期持有的觀點(diǎn)不同，報(bào)告稱(chēng)單個(gè)囊胚移植可導(dǎo)致雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）妊娠，這表明在囊胚階段之后發(fā)生了晚期分裂。

在這篇綜述中，生育過(guò)程的基因解碼將根據(jù)最近報(bào)道的輔助生殖技術(shù)（ART)研究以及小鼠胚胎研究，展示單絨毛膜和雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）形成的細(xì)胞機(jī)制證據(jù)，從而提出一種產(chǎn)生同卵雙胞胎（MZ雙胞）的新模型，這可能有助于減少輔助生殖技術(shù)（ART)期間同卵雙胞胎（MZ雙胞）妊娠的發(fā)生率，從而降低母親和胎兒的健康風(fēng)險(xiǎn)。

單絨毛膜單卵雙胞胎的細(xì)胞機(jī)制

人們普遍認(rèn)為，在囊胚階段或植入后囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)的分離會(huì)導(dǎo)致單絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的發(fā)育（圖 1B 和 C）。有記錄的人類(lèi)囊胚在單個(gè)囊胚腔中包含兩組獨(dú)立的 ICM，甚至包含三個(gè) ICM，分別導(dǎo)致單絨毛膜雙胞胎或三胞胎妊娠。同樣，在小鼠研究中，也在體外觀察到具有雙重囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)的囊胚或甚至帶有兩個(gè)卵筒杯的植入胚胎。為了了解這些過(guò)程背后的細(xì)胞機(jī)制，需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題是：（i）ICM分裂的特征和（ii）導(dǎo)致分裂的物理力的性質(zhì)。

內(nèi)細(xì)胞團(tuán)松散：分裂的原因

經(jīng)典的裂變模型導(dǎo)致人們推測(cè)細(xì)胞粘附缺陷可能是導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因，并提出了細(xì)胞粘附分子 E-cadherin 在同卵雙胞胎（MZ雙胞）形成中的潛在作用。在輔助生殖中，當(dāng)移植囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)質(zhì)量較差的囊胚（包括囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)較松散的囊胚）時(shí)，MZ 雙胞胎的出生率從 0.38% 增加到 1.38%。

這一理論得到了小鼠實(shí)驗(yàn)的支持，該實(shí)驗(yàn)最初并非為研究同卵雙胞胎而設(shè)計(jì)，但卻具有深遠(yuǎn)的意義。缺乏Jarid2（Jumonji，富含 AT 的交互式結(jié)構(gòu)域 2，多梳阻遏物復(fù)合體 2 的組成部分）的小鼠胚胎干細(xì)胞 (mESC) 的 E-鈣粘蛋白和其他控制細(xì)胞粘附的基因水平顯著降低。有趣的是，當(dāng)將Jarid2缺陷型 mESC 注射到小鼠胚胎的囊胚腔中時(shí)，在單個(gè)囊胚中觀察到多個(gè) ICM。此外，Jarid2的缺失會(huì)上調(diào)囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)譜系標(biāo)記Nanog并下調(diào)平面細(xì)胞極性信號(hào)基因Wnt9a、Prickle1和Fzd2。值得注意的是，注射過(guò)表達(dá)Nanog的 mESC或缺乏Wnt9a、Prickle1和Fzd2的 mESC也會(huì)導(dǎo)致約 35–48% 的囊胚中出現(xiàn)兩個(gè)或更多 ICM。因此，細(xì)胞粘附性降低和囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)松散很可能是導(dǎo)致囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分裂的重要因素，因此可能導(dǎo)致單絨毛膜 MZ 孿生（圖 1E）。

分裂內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的物理力量

囊胚空化

與移植早期卵裂期胚胎相比，延長(zhǎng)胚胎培養(yǎng)和囊胚移植是輔助生殖技術(shù)（ART)手術(shù)中同卵雙胞胎（MZ雙胞）發(fā)生率較高的重要因素。在輔助生殖技術(shù)（ART)中，囊胚移植前囊胚腔形成過(guò)程中，間歇性塌陷和重新擴(kuò)張的過(guò)程有可能導(dǎo)致人類(lèi)胚胎囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分離。在單絨毛膜雙胞胎的人類(lèi)體外模型中進(jìn)一步驗(yàn)證了ICM 分離可以在空化過(guò)程中發(fā)生。因此，囊胚空化過(guò)程的性質(zhì)可能為理解囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分裂的潛在機(jī)制提供有價(jià)值的見(jiàn)解，從而有助于同卵雙胞胎（MZ雙胞）的發(fā)生。

雖然目前還沒(méi)有關(guān)于人類(lèi)胚胎的更深入的研究，但小鼠研究表明，小鼠植入前胚胎中囊胚腔的形成并非從某個(gè)單一點(diǎn)開(kāi)始，而是從通過(guò)水力壓裂在細(xì)胞與細(xì)胞連接之間形成的數(shù)百個(gè)微米大小的腔開(kāi)始（圖 1F）。這些充滿(mǎn)水的小口袋逐漸釋放其內(nèi)容物，最終導(dǎo)致形成單一主導(dǎo)腔，即囊胚腔。當(dāng)缺乏細(xì)胞粘附分子鈣粘蛋白1（Cdh1）的母體突變胚胎與野生型胚胎結(jié)合形成嵌合體胚胎時(shí)，最終的囊胚腔與Cdh1敲除細(xì)胞一起收集。這表明，腔積聚的方向傾向于分離細(xì)胞與細(xì)胞接觸較低的區(qū)域。

總而言之，如果處于囊胚形成階段的植入前胚胎的內(nèi)細(xì)胞連接松散，則它們更有可能通過(guò)多點(diǎn)空化和液體積聚而分離。這就像一種物理力量，將一個(gè)囊胚中的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分成兩個(gè)或三個(gè)不同的組，最終導(dǎo)致共用一個(gè)絨毛膜的同卵雙胞胎（MZ雙胞）的形成（圖 1E 和 F）。

8 字形孵化

在輔助生殖技術(shù)（ART)中，輔助孵化被廣泛用于幫助胚胎脫離透明帶 (ZP)，從而促進(jìn)其向著床發(fā)展。各種 ZP 操作技術(shù)都可輔助孵化，包括機(jī)械解剖、鉆孔和減薄。雖然輔助孵化并不總是與同卵雙胞胎（MZ雙胞）有顯著相關(guān)性，但其對(duì)輔助生殖技術(shù)（ART)過(guò)程中同卵雙胞胎（MZ雙胞）的潛在貢獻(xiàn)有多種不同的意見(jiàn)和看法。

當(dāng)通過(guò)機(jī)械輔助孵化或 ZP 鉆孔在 ZP 上創(chuàng)建一個(gè)人工的小孵化縫時(shí)，囊胚將通過(guò)此開(kāi)口孵化，呈現(xiàn)出類(lèi)似數(shù)字“8”的形狀（圖 1G）。在 人工授精（IVF)案例中，8 形孵化人類(lèi)囊胚的延時(shí)實(shí)時(shí)成像顯示，位于孵化點(diǎn)附近的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)穿過(guò)囊胚中的這個(gè)孵化孔并分成多個(gè)部分（圖 1G）。一部分囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)留在 ZP 內(nèi)，而另外兩部分則在外面，因此會(huì)導(dǎo)致單絨毛膜三胞胎妊娠。在這種 8 形孵化事件中，一些靠近孵化點(diǎn)的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡，ZP 上窄縫的壓力將囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分成不同的細(xì)胞團(tuán)群體。

小鼠實(shí)驗(yàn)也支持了這一現(xiàn)象，表明 8 字形孵化增加了囊胚階段囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)的分離。超過(guò) 20% 的小鼠胚胎在體外會(huì)出現(xiàn)這種 8 字形孵化。已證明孵化點(diǎn)和囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)之間的相對(duì)位置對(duì)于 8 字形孵化過(guò)程中的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分離至關(guān)重要，類(lèi)似于人類(lèi)胚胎。如果囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)位于孵化點(diǎn)附近，則更有可能導(dǎo)致分離成兩組或更多組 ICM（圖 1G）。

然而，動(dòng)物研究表明，體內(nèi)孵化過(guò)程與體外孵化過(guò)程存在顯著差異。在體內(nèi)，在子宮中蛋白酶等溶解因子的幫助下，孵化迅速發(fā)生。ZP在體內(nèi)經(jīng)歷整體溶解和完全溶解，不會(huì)膨脹和塌陷。然而，當(dāng)通過(guò)輔助孵化在 ZP 中產(chǎn)生小的孵化點(diǎn)或間隙時(shí)，8 字形孵化更有可能在體外發(fā)生。

單絨毛膜單羊膜單卵雙胞胎產(chǎn)生的基因因素

在晚期人類(lèi)囊胚中，ICM 分化為兩種不同的細(xì)胞類(lèi)型：內(nèi)胚層，產(chǎn)生卵黃囊，外胚層發(fā)育成胚胎體和羊膜，羊膜是直接包裹人類(lèi)胎兒的膜。在囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)的外胚層未完全分成兩部分但仍保持部分連接的情況下，單個(gè)絨毛膜內(nèi)的雙胞胎的羊膜也會(huì)合并，導(dǎo)致單絨毛膜單羊膜雙胞胎（圖 1B）。需要進(jìn)一步研究以確定在囊胚空化過(guò)程中調(diào)節(jié)分離的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)簇之間間距的因素，從而影響羊膜的數(shù)量。

類(lèi)似的現(xiàn)象也可以在斑馬魚(yú)同卵雙胞胎（MZ雙胞）突變體（稱(chēng)為janus）中觀察到，其中胚泡的間距也決定了雙胞胎表型的結(jié)果。在斑馬魚(yú)janus突變體中，胚泡在前四次卵裂期間分成兩組，最終附著在胚黃的不同位置。如果分離的胚泡之間的距離太近，胚盤(pán)將在發(fā)育過(guò)程中部分融合，導(dǎo)致邊緣區(qū)連體。雖然janus突變體可以模擬囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分離過(guò)程的某些方面，但表型不穩(wěn)定，并且突變基因尚未確定。

然而，根據(jù)人類(lèi)單絨毛膜單羊膜同卵雙胞胎的經(jīng)典分裂模型，人們認(rèn)為它們起源于胚胎孵化后（甚至在著床后）ICM 的分裂，發(fā)生在胚胎第 8 天之后（圖 1B）。尚不清楚單絨毛膜單羊膜同卵雙胞胎是在囊胚空化過(guò)程中還是孵化后因部分ICM 分裂而產(chǎn)生。雖然這種類(lèi)型的同卵雙胞胎在雙胞胎妊娠中并不常見(jiàn)，僅占活產(chǎn)同卵雙胞胎的 1–2%，但如果兩簇ICM 未完全分離，則有很大的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致連體雙胞胎。由于它們發(fā)生率低且分裂較晚，很難通過(guò)活體成像觀察它們的體外發(fā)育。此外，缺乏合適的動(dòng)物模型，使得研究單絨毛膜單羊膜卵同卵雙胞胎的機(jī)制變得十分困難。解決這一謎團(tuán)可能對(duì)預(yù)防連體雙胞胎的發(fā)生大有裨益，因?yàn)檫B體雙胞胎會(huì)給后代帶來(lái)極高的健康風(fēng)險(xiǎn)，并給家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

雙絨毛膜同卵雙胞胎的產(chǎn)生的基因因素

在自然懷孕中，雙絨毛膜雙胞胎通常被認(rèn)為是異卵雙胞胎，即來(lái)自?xún)蓚€(gè)分別受精的卵母細(xì)胞，但這種假設(shè)并不一定正確。它們的合子性只能通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)確認(rèn)，例如 DNA 指紋識(shí)別和短串聯(lián)重復(fù)序列分析。因此，研究雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的機(jī)制一直很有挑戰(zhàn)性，直到有大量輔助生殖技術(shù)（ART)病例報(bào)告，其中單囊胚移植導(dǎo)致雙絨毛膜雙羊膜妊娠。最近，甚至有第一例報(bào)道的單囊胚移植后發(fā)生雙絨毛膜雙羊膜三胞胎妊娠。然而，這些雙絨毛膜雙胞胎即使在單胚胎移植后也可能是異卵雙胞胎，其中一個(gè)雙胞胎由ART移植胚胎發(fā)育而成，而另一個(gè)則通過(guò)排卵后自然受孕發(fā)育而成。為了排除這些雙絨毛膜雙胞胎是異卵雙胞胎的可能性，一些研究通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)確認(rèn)他們的單卵性。

然而，雙絨毛膜雙胞胎的主要爭(zhēng)論點(diǎn)在于分裂過(guò)程的時(shí)間。最初，人們假設(shè)分裂發(fā)生在胚胎第 3 天之前的早期階段，產(chǎn)生兩個(gè)獨(dú)立的囊胚，每個(gè)囊胚形成一個(gè)具有自己的絨毛膜和羊膜的同卵雙胞胎（MZ雙胞）（圖 2A）。后來(lái)有人提出，分裂甚至可以在兩細(xì)胞階段第一次卵裂之后立即發(fā)生，發(fā)生在兩個(gè)胚泡之間。然而，最近的輔助生殖技術(shù)（ART)案例表明雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的分裂可能發(fā)生在囊胚期或更晚，這可能代表了與現(xiàn)有模型不同的一種替代機(jī)制。生育過(guò)程的基因解碼將首先討論桑葚胚期之前早期胚胎分裂的經(jīng)典場(chǎng)景，然后基于輔助生殖技術(shù)（ART)案例和小鼠實(shí)驗(yàn)，探索單囊胚移植導(dǎo)致雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）背后的機(jī)制。

在生理?xiàng)l件下，早期分裂能否導(dǎo)致雙絨毛膜雙胞胎？人工克隆的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

在人類(lèi)胚胎致密化之前進(jìn)行卵裂球活檢，可使每組卵裂球發(fā)育成單個(gè)囊胚，類(lèi)似于雙絨毛膜同卵雙胞胎的經(jīng)典模型。然而，在無(wú)需人工干預(yù)的生理?xiàng)l件下，這一過(guò)程是否會(huì)發(fā)生仍存在爭(zhēng)議。

通過(guò)卵裂球分離產(chǎn)生同卵雙胞胎的實(shí)驗(yàn)最早是在綿羊和牛的胚胎中實(shí)現(xiàn)的。在小鼠胚胎中，最近的研究結(jié)果表明，早在二細(xì)胞階段，細(xì)胞命運(yùn)就已經(jīng)在細(xì)胞之間出現(xiàn)分歧，其中一個(gè)卵裂球表現(xiàn)出比另一個(gè)更強(qiáng)的全能性。但在某些情況下，仍然可以通過(guò)在二細(xì)胞期平分胚泡來(lái)獲得人工生成的雙囊胚和個(gè)體（圖 2B）。這些人工克隆過(guò)程可以為雙絨毛膜同卵雙胞胎早期分裂理論的可行性提供有價(jià)值的線索。

要通過(guò)卵裂球分離法在小鼠中成功生成同卵雙胞胎（MZ雙胞）胚胎，需要嚴(yán)格的條件。首先，需要通過(guò)在卵裂球上開(kāi)一個(gè)縫隙或用 Tyrode 溶液完全去除卵裂球來(lái)將胚胎從卵裂球中釋放出來(lái)。然后，使用移液器等物理力量或胰蛋白酶等化學(xué)劑將姐妹卵裂球分離。接下來(lái)，為了防止結(jié)合，需要在分離的空間中培養(yǎng)無(wú)卵裂球的半胚胎，以阻斷它們之間的任何連接。此外，為了確保在沒(méi)有 ZP 的情況下胚泡正確地三維聚集到囊胚中，應(yīng)將一分為二的胚泡培養(yǎng)在受限環(huán)境中，例如 U 形或 V 形底孔（圖 2B），甚至放回空的 ZP 中。

根據(jù)小鼠實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，如何像經(jīng)典理論所假設(shè)的那樣，在無(wú)需人工干預(yù)的情況下，在生理?xiàng)l件下從早期分裂胚胎中分離出人類(lèi)囊胚，有三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題需要解決。

什么物理力量會(huì)導(dǎo)致桑葚胚階段之前胚泡分裂？

較薄的 ZP 或破裂的 ZP 與同卵雙胞胎（MZ雙胞）有關(guān)，在這種情況下，胚胎可以從 ZP 的限制中解放出來(lái)并進(jìn)行分裂。最近，使用延時(shí)實(shí)時(shí)成像技術(shù)觀察到了一例輔助生殖技術(shù)（ART)病例，其中人類(lèi)胚胎自發(fā)早期分裂。早期分裂的人類(lèi)胚胎的 ZP 在卵母細(xì)胞操作過(guò)程中破裂（圖 2C）。精子顯微注射和第一次卵裂后，兩個(gè)胚泡中的一個(gè)從 ZP 中出現(xiàn)，而另一個(gè)留在里面。兩個(gè)分離的胚泡分別發(fā)育成囊胚，有可能產(chǎn)生雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）（圖 2C ）。然而，要使這種情況在生理?xiàng)l件下發(fā)生，需要回答哪些力量或因素會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)ZP 破裂的問(wèn)題。

胚胎早期分裂可能由多種機(jī)制引起。間期橋是一種微管細(xì)胞骨架致密結(jié)構(gòu)，在植入前胚胎的間期連接姊妹胚泡，在細(xì)胞分裂過(guò)程中破裂可能導(dǎo)致細(xì)胞分離。此外，排斥和接觸抑制可能發(fā)生在兩個(gè)獨(dú)立的胚泡之間，由 Eph/ephrin 信號(hào)等通路介導(dǎo)，這些通路調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸和排斥，以保持細(xì)胞或組織邊界。鈣水平下降也被假設(shè)通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和誘導(dǎo)早期胚胎分裂來(lái)增加同卵雙胞胎（MZ雙胞）的發(fā)生率。

雙胞胎胚胎如何在生理環(huán)境中防止自身重新結(jié)合？

確保囊胚分離對(duì)于避免胚胎融合至關(guān)重要，因?yàn)槿祟?lèi)胚胎可以在群體培養(yǎng)中融合。在某些情況下，異卵雙胞胎的絨毛膜可以融合成一個(gè)。同樣，小鼠囊胚也可以融合成一個(gè)具有兩簇囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)的嵌合囊胚。斑馬魚(yú)同卵雙胞胎（MZ雙胞）在孵化前通過(guò)附著在卵黃的不同部位來(lái)保持分離，這是哺乳動(dòng)物胚胎所缺乏的獨(dú)特特征。因此，為了在生理環(huán)境下支持雙絨毛膜同卵雙胞胎的早期分裂理論，需要進(jìn)一步研究哪些因素或機(jī)制可以使雙胞胎的胚泡分離直至著床。一種可能的情況是 ZP 破裂，其中一個(gè)雙胞胎胚胎在 ZP 外部發(fā)育，另一個(gè)在 ZP 內(nèi)部發(fā)育（圖 2C）。這也可能歸因于輸卵管中纖毛驅(qū)動(dòng)的液體流動(dòng)，從而在兩個(gè)不同的胚胎之間產(chǎn)生了空間間隙。

雙胚泡如何確保正確聚集以避免在沒(méi)有 ZP 的情況下胚泡分散？

攜帶 ZP 基因（ZP1、ZP2或ZP3）突變的女性在自然受孕方面面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)榇嬖谑芫惓：椭踩肭芭咛ゾ奂划?dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。ICSI 和體外培養(yǎng)等 ART可以幫助解決這些問(wèn)題。在大多數(shù)情況下，為確保胚胎完整和成功懷孕，無(wú) ZP 的人類(lèi)胚胎在移植前在體外培養(yǎng)至囊胚階段。無(wú)ZP胚胎移植的最早成功時(shí)間點(diǎn)是第3天，此時(shí)胚胎開(kāi)始緊密結(jié)合，這可以提高成功妊娠率。為了提高無(wú)ZP人類(lèi)胚胎的發(fā)育率，體外應(yīng)用了Well-of-the-Well（WOW）系統(tǒng)，即在一個(gè)較大的孔內(nèi)創(chuàng)建V形小孔以促進(jìn)適當(dāng)緊密結(jié)合。無(wú)ZP的人類(lèi)胚胎也可以放回空的ZP或人工凝膠中以支持這些胚胎的發(fā)育。

但在生理?xiàng)l件下，如果胚胎在桑葚胚階段之前分裂，無(wú) ZP 的雙胞胎胚胎由于細(xì)胞粘附性低而難以保持完整狀態(tài)，并且可能難以正常緊密形成和囊胚形成。為了研究早期分裂的無(wú) ZP 雙胞胎胚胎是否能在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)正確聚集和成功發(fā)育，生育過(guò)程的基因解碼需要模擬生理?xiàng)l件的模型系統(tǒng)。已經(jīng)建立了幾種實(shí)驗(yàn)裝置來(lái)復(fù)制體外生理液體流動(dòng)，可以模擬輸卵管環(huán)境并研究早期無(wú) ZP 胚胎的發(fā)育。

總體而言，要在生理?xiàng)l件下通過(guò)胚胎早期分裂產(chǎn)生雙絨毛膜同卵雙胞胎，胚胎必須滿(mǎn)足幾個(gè)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)：它們需要物理力量在早期分裂并離開(kāi) ZP，同時(shí)在分裂后發(fā)育完整而不分散，還必須避免相互接觸和融合。在生理?xiàng)l件下，通過(guò)早期分裂產(chǎn)生雙絨毛膜同卵雙胞胎的概率可能較低。需要進(jìn)一步的研究和來(lái)自輔助生殖技術(shù)（ART)案例和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持證據(jù)來(lái)了解雙絨毛膜同卵雙胞胎在生理?xiàng)l件下是如何發(fā)生的。

單囊胚移植后雙絨毛膜同卵雙胞胎的機(jī)制

異常孵化導(dǎo)致輔助生殖技術(shù)（ART)中雙絨毛膜同卵雙胞胎的發(fā)生率更高

在輔助生殖技術(shù)（ART)中，已報(bào)道了幾例在單囊胚移植后因異常孵化而導(dǎo)致雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）妊娠的病例。在一些 8 字形孵化異常的病例中，ZP 上的縫隙很小，只有一半的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)可以從 ZP 中出來(lái)，而另一半則留在里面。當(dāng)囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)和 TE 都因激光鉆孔的小縫隙產(chǎn)生的壓力而分成兩半時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致形成兩個(gè)分離的囊胚，從而形成同卵雙胞胎（MZ雙胞），每個(gè)雙胞胎都有自己的絨毛膜（圖 2D）。這一概念與畜牧業(yè)中用于綿羊、牛、山羊和豬等哺乳動(dòng)物的人工克隆方法相似，其中用尖針將囊胚直接分成兩半（圖 2E）。

玻璃化加熱循環(huán)可導(dǎo)致雙絨毛膜同卵雙胞胎

迄今為止，僅有一例報(bào)道，其中觀察到玻璃化冷凍加溫周期中的胚胎分離成兩個(gè)囊胚，從而導(dǎo)致雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的誕生（圖 2F）。在胚胎冷凍和復(fù)溫后囊胚腔重新擴(kuò)張的過(guò)程中，一些細(xì)胞可能保持完整，巧合的是，ICM 和 TE 分離成在 ZP 內(nèi)形成的兩個(gè)小的分離囊胚（圖 2F）。雖然這是唯一一例具有明確囊胚分離表型的報(bào)道，但也有原因不明的病例，即在移植單個(gè)玻璃化冷凍加溫囊胚后發(fā)生雙絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）妊娠，這些病例可能具有相同的潛在機(jī)制。

目前認(rèn)識(shí)的不足及基因解碼的未來(lái)方向

同卵雙胞胎的現(xiàn)有模型及其局限性

雖然人類(lèi)并不是唯一出現(xiàn)同卵雙胞胎的物種，但目前還沒(méi)有完美的動(dòng)物模型來(lái)研究人類(lèi)同卵雙胞胎的機(jī)制，這阻礙了該領(lǐng)域的研究。在本文中，生育過(guò)程的基因解碼將總結(jié)目前已知的同卵雙胞胎物種，并解釋它們?cè)谘芯咳祟?lèi)同卵雙胞胎方面的局限性。此外，生育過(guò)程的基因解碼將提出體外人類(lèi)胚胎模型，這些模型有望在未來(lái)的研究中研究人類(lèi)同卵雙胞胎。

斑馬魚(yú)

斑馬魚(yú)是一種廣泛使用的脊椎動(dòng)物模式生物，具有體外受精和生長(zhǎng)的顯著優(yōu)勢(shì)，可以全面觀察整個(gè)發(fā)育過(guò)程。然而，與哺乳動(dòng)物胚胎相比，它的胚胎結(jié)構(gòu)和發(fā)育模式存在顯著差異（圖 3A上圖），這給其在人類(lèi)雙胞胎研究中的應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)。一種被稱(chēng)為janus 的斑馬魚(yú)同卵雙胞胎（MZ雙胞）突變體顯示出兩個(gè)不同的胚泡簇，它們緊密附著在一個(gè)卵黃上（圖 3A下圖）。然而，控制胚泡分裂的機(jī)制尚不完全清楚，導(dǎo)致這種自然突變的基因也有了一定的信息。主要的挑戰(zhàn)是表型的不穩(wěn)定性，它對(duì)溫度敏感并通過(guò)母體隱性模式遺傳?？傮w而言，斑馬魚(yú)胚胎的結(jié)構(gòu)差異和突變體的復(fù)雜遺傳模式使其成為研究人類(lèi)同卵雙胞胎（MZ雙胞）的理想動(dòng)物模型。

九帶犰狳

九帶犰狳是已知的唯一能自然且持續(xù)地產(chǎn)下同卵四胞胎的動(dòng)物 。然而，合子分裂的時(shí)間發(fā)生在植入之后，這與人類(lèi)的雙胞胎有顯著不同 。在九帶犰狳中，胚胎不會(huì)在囊胚形成后立即植入。相反，它會(huì)經(jīng)歷一個(gè)長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的延遲。囊胚植入后，ICM 會(huì)形成單個(gè)羊膜和外胚層板。在 TE 植入部位和羊膜之間，形成了一個(gè)名為外胚層的獨(dú)特腔體 (圖 3B )。隨后，外胚層板分化為分離的胚盾，每個(gè)胚盾都能夠發(fā)育成一個(gè)個(gè)體。隨著外腹腔顯著擴(kuò)張，它會(huì)產(chǎn)生一種物理力，最終將四個(gè)胚胎盾分裂到不同的位置，產(chǎn)生相同的四胞胎（圖 3B）。這種機(jī)制是該物種所獨(dú)有的，并不能為人類(lèi)同卵雙胞胎提供重要的見(jiàn)解。此外，九帶犰狳通常不被用作研究實(shí)驗(yàn)室使用的模型生物，因此不易用于胚胎研究。

老鼠

盡管小鼠是當(dāng)前科學(xué)研究中最常用的哺乳動(dòng)物模型，但根本的差異限制了它們與人類(lèi)胚胎在同卵雙胞胎研究中的相似性。在生理?xiàng)l件下，小鼠同卵雙胞胎的自然發(fā)生率極其罕見(jiàn)。一個(gè)重要的問(wèn)題是，小鼠不是單胎動(dòng)物，因此很難在不進(jìn)行基因檢測(cè)的情況下確定哪兩個(gè)胚胎源自一個(gè)卵母細(xì)胞。此外，小鼠同卵雙胞胎胚胎可能面臨劣勢(shì)，因?yàn)榕c完全源自單個(gè)受精卵母細(xì)胞的鄰近胚胎相比，其細(xì)胞數(shù)量較少，這可能導(dǎo)致它們?cè)谧匀桓?jìng)爭(zhēng)中丟失。因此，在小鼠中獲得同卵雙胞胎的可能性較小。此外，小鼠胚胎的發(fā)育在各個(gè)方面與人類(lèi)胚胎有顯著不同，例如合子基因組激活的時(shí)間、壓縮、著床、原腸胚形成等等。尤其是，人類(lèi)胚胎從附著在囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)上的極性 TE 植入，而小鼠胚胎則從與囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)相對(duì)的壁間 TE 植入。由于這些差異，MZ 雙胞胎的發(fā)育無(wú)法用小鼠胚胎完全復(fù)制或準(zhǔn)確模仿，因?yàn)樾∈笈咛ゾ哂衅洫?dú)有的特征。這僅在從人類(lèi)輔助生殖技術(shù)（ART)案例中獲得了見(jiàn)解并且在特定植入前階段的小鼠胚胎中評(píng)估和驗(yàn)證了潛在機(jī)制的情況下才有用，例如非典型的 8 字形孵化和囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分離。因此，在同卵雙胞胎（MZ雙胞）出生率較高的輔助生殖技術(shù)（ART)流程中研究人類(lèi)胚胎中的同卵雙胞胎（MZ雙胞）仍然是解決生育基因解碼中提出的基本問(wèn)題的最直接和有效的方法。

人類(lèi)胚胎發(fā)生的體外模型

在輔助生殖技術(shù)（ART)治療中，人類(lèi)胚胎只能在體外培養(yǎng)至囊胚階段后才能植入子宮，這是觀察囊胚階段后人類(lèi)胚胎研究的主要限制因素。出于倫理考慮，將人類(lèi)胚胎長(zhǎng)期體外培養(yǎng)用于科學(xué)研究受到嚴(yán)格限制。因此，生育過(guò)程的基因解碼缺乏有關(guān)囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)是否可以在孵化后甚至植入后分裂以產(chǎn)生單絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的資料。此外，還有許多無(wú)法解釋的輔助生殖技術(shù)（ART)病例，其中單個(gè)囊胚移植導(dǎo)致了同卵雙胞胎（MZ雙胞）甚至 MZ 三胞胎。最近，利用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 或分離的人類(lèi)胚胎干細(xì)胞創(chuàng)建體外系統(tǒng)來(lái)模擬早期人類(lèi)胚胎發(fā)生方面取得了進(jìn)展，并取得了令人鼓舞的結(jié)果，形成了稱(chēng)為胚泡的囊胚狀結(jié)構(gòu)，甚至是植入后的人類(lèi)胚泡。這些模型可能提供前所未有的機(jī)會(huì)來(lái)研究囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)和 TE 在孵化后甚至植入后是否仍能分離。

事實(shí)上，在一些雙胞胎胚泡中觀察到了單個(gè)胚腔內(nèi)的雙重 ICM，這是一種通過(guò)增加細(xì)胞數(shù)量并用溶血磷脂酸處理雙胞胎胚泡來(lái)研究人類(lèi)同卵雙胞胎（MZ雙胞）的有價(jià)值的模型。在腔擴(kuò)張期間，ICM 分離，每個(gè)囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)都包含外胚層和內(nèi)胚層細(xì)胞，模仿單絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的表型。該體外模型系統(tǒng)可用于進(jìn)一步研究囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分離的潛在機(jī)制、ICM 間距的控制以及同卵雙胞胎（MZ雙胞）的植入后發(fā)育。

尋找“雙胞胎基因”

目前，生育過(guò)程的基因解碼對(duì)同卵雙胞胎機(jī)制的理解主要集中在細(xì)胞層面，而推動(dòng)這一過(guò)程的遺傳機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和發(fā)現(xiàn)。生育基因解碼認(rèn)為，ART 中同卵雙胞胎率的升高并非歸因于技術(shù)本身，而是胚胎的遺傳背景。

科學(xué)家認(rèn)為同卵雙胞胎受基因調(diào)控，原因有二。首先，與異卵雙胞胎不同，同卵雙胞胎在人群中的發(fā)生率在不同地區(qū)相對(duì)一致，大約為每 250 次懷孕中就有 1 次。其次，有報(bào)道顯示同卵雙胞胎的家族性案例長(zhǎng)達(dá)四代?？茖W(xué)家進(jìn)行了大量研究，試圖揭示同卵雙胞胎形成的遺傳機(jī)制。同卵雙胞胎是一種常染色體顯性遺傳，與細(xì)胞粘附相關(guān)的基因一直是造成同卵雙胞胎的嫌疑基因之一。通過(guò)對(duì)一個(gè)四代同卵雙胞胎家系的全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)上皮黏附連接信號(hào)通路、GTPase 家族介導(dǎo)的通路和緊密連接信號(hào)通路中單核苷酸變異和拷貝數(shù)變異的富集。突變的基因可能會(huì)降低囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)的粘附性，導(dǎo)致囊胚腔空化過(guò)程中囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分裂。盡管付出了巨大的努力，但直接導(dǎo)致人類(lèi)同卵雙胞胎的特定基因尚未被確定。同卵雙胞胎背后的遺傳機(jī)制很難揭示，因?yàn)樗赡懿粌H僅單個(gè)基因的突變有關(guān)，而且即使單個(gè)基因存在突變，其影響也可能不是完全滲透的。

除了遺傳機(jī)制外，最近還發(fā)現(xiàn)了同卵雙胞胎的表觀遺傳特征。同卵雙胞胎和異卵雙胞胎之間的差異甲基化位置始終存在于其體細(xì)胞中，這為識(shí)別同卵雙胞胎提供了一種新方法。與細(xì)胞粘附途徑相關(guān)的基因在最接近差異甲基化位置的基因中表現(xiàn)出顯著富集。

“雙胞胎基因”的發(fā)現(xiàn)可能讓生育過(guò)程的基因解碼進(jìn)一步了解同卵雙胞胎在遺傳和表觀遺傳層面的細(xì)胞機(jī)制，以及與地域起源或譜系相關(guān)的雙胞胎率。

對(duì)降低輔助生殖技術(shù)（ART)治療中同卵雙胞胎率的影響

隨著輔助生殖技術(shù)（ART)的進(jìn)展和成功率的提高，單胚胎移植的做法已變得普遍，以減少多胎妊娠的發(fā)生。然而，單胚胎移植后仍有可能出現(xiàn)同卵雙胞胎。根據(jù)生育過(guò)程的基因解碼通過(guò)報(bào)道的輔助生殖技術(shù)（ART)病例和動(dòng)物研究分析的細(xì)胞機(jī)制，應(yīng)考慮采取以下措施，以盡量減少 人工授精（IVF)過(guò)程中同卵雙胞胎的發(fā)生。在移植前，必須使用高分辨率延時(shí)實(shí)時(shí)成像等尖端技術(shù)全面監(jiān)測(cè)輔助生殖技術(shù)（ART)胚胎的發(fā)育情況，確認(rèn)囊胚的表型。為了減少單絨毛膜同卵雙胞胎（MZ雙胞）的發(fā)生，應(yīng)避免使用囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)連接松散或分成多組的囊胚。為了降低雙絨毛膜 MZ 雙胎妊娠的發(fā)生率，不應(yīng)將呈現(xiàn)非典型 8 字形孵化或分裂囊胚的胚胎作為移植的首選。進(jìn)行輔助孵化時(shí)，重要的是在距離囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)較遠(yuǎn)的地方創(chuàng)建人工孵化位，以防止囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)在 8 字形孵化過(guò)程中分裂。此外，采用更類(lèi)似于 ZP 自然降解而非制造單個(gè)小孔的技術(shù)可能會(huì)有所幫助。實(shí)施這些措施可以在一定程度上幫助減少輔助生殖技術(shù)（ART)中同卵雙胞胎（MZ雙胞）的發(fā)生。

雙胞胎發(fā)生的基因機(jī)制的學(xué)科共識(shí)

總之，生育過(guò)程的基因解碼對(duì)單絨毛膜同卵雙胞胎細(xì)胞機(jī)制的了解正在不斷加深，涉及多點(diǎn)囊胚腔擴(kuò)張過(guò)程中松散的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)分裂，導(dǎo)致囊胚內(nèi)形成單獨(dú)的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM)簇。另一方面，雙絨毛膜同卵雙胞胎的自然發(fā)生仍知之甚少，且極具爭(zhēng)議。在輔助生殖技術(shù)（ART)中，非典型 8 字形孵化和玻璃化-加溫周期與囊胚分離和雙絨毛膜同卵雙胞胎的形成有關(guān)。然而，在自然生理?xiàng)l件下發(fā)生的機(jī)制似乎截然不同且不清楚。為了獲得進(jìn)一步的見(jiàn)解，同卵雙胞胎模型需要不斷檢查和潛在的修改，特別是隨著未來(lái)輔助生殖技術(shù)（ART)流程、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和使用 iPSC 衍生的胚泡、原腸胚和其他胚胎類(lèi)器官的人類(lèi)模型中報(bào)告病例的積累。隨著同卵雙胞胎模型的更新，ART 中的胚胎移植策略也應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，以降低同卵雙胞胎的發(fā)生率。此外，探索其中涉及的遺傳和表觀遺傳機(jī)制將使生育過(guò)程的基因解碼更接近解開(kāi)同卵雙胞胎（MZ雙胞）的秘密。