【佳學(xué)基因檢測】眼科的臨床檢查與基因檢測的結(jié)合

眼科中的很多現(xiàn)象的產(chǎn)生具有不同的原因，有的是基因原因，有的是暫時(shí)性現(xiàn)象?；蛟?，需要通過臨床觀察后，進(jìn)行針對(duì)臨床病癥的基檢測。但是，眼科基因檢測的普及率還有待提高。進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是一種臨床常見的非典型帕金森綜合征，其核心病理改變?yōu)榛坠?jié)和腦干出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibillary tangles，NFTs）和（或）神經(jīng)氈細(xì)絲（neuropil threads）。PSP典型臨床表現(xiàn)為垂直性核上性凝視麻痹、姿勢不穩(wěn)、軸性肌張力障礙、假性球麻痹以及認(rèn)知功能障礙?！堆劭频呐R床癥狀的基因檢測》對(duì)眼部查體在進(jìn)行性核上性麻痹診斷中的應(yīng)用進(jìn)行簡要總結(jié)。

進(jìn)行性核上性麻痹PSP的臨床分型

PSP理查森型 (PSP-Richardson’s syndrome，PSP-RS）是賊經(jīng)典的臨床表型，其特征為早期出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)和跌倒、核上性垂直凝視麻痹以及認(rèn)知功能障礙。中軸肌強(qiáng)直比四肢肌強(qiáng)直更突出，且常出現(xiàn)頸后傾。該型曾被認(rèn)為是進(jìn)行性核上性麻痹的少有臨床表型。眼科基因解碼發(fā)現(xiàn)約2/3的進(jìn)行性核上性麻痹患者表現(xiàn)為非典型的臨床變異型（variant  PSP，vPSP），主要包括：

(1)  進(jìn)行性核上性麻痹帕金森綜合征型（PSP with predominant parkinsonism，PSP-P），其特征為非對(duì)稱性發(fā)作的肢體癥狀(包括震顫)，并且對(duì)左旋多巴有中度初始治療反應(yīng)。常與PD相混淆。PSP-P的病情進(jìn)展速度比PSP-RS更緩慢。PSP-P比PSP-RS更晚出現(xiàn)跌倒和認(rèn)知功能障礙。

(2)  進(jìn)行性核上性麻痹眼球運(yùn)動(dòng)功能障礙型（PSP with predominant oculomotor dysfunction, PSP-OM），其特征為存在進(jìn)行性核上性麻痹眼球運(yùn)動(dòng)征狀（如垂直性核上性凝視麻痹、垂直掃視速度緩慢），并且?guī)缀鯖]有姿勢不穩(wěn)、運(yùn)動(dòng)不能和認(rèn)知功能障礙的證據(jù)。

(3)  進(jìn)行性核上性麻痹姿勢不穩(wěn)型（PSP with predominant postural instability, PSP-PI），其臨床觀察和患者主訴為存在姿勢不穩(wěn)，眼球運(yùn)動(dòng)功能障礙出現(xiàn)延遲。

(4)  進(jìn)行性核上性麻痹伴進(jìn)行性凍結(jié)步態(tài)型（PSP with progressive gait freezing，PSP-PGF），其特征為早期（為初始特征，或常見于第1年內(nèi)）步態(tài)凍結(jié)、運(yùn)動(dòng)徐緩、肌強(qiáng)直及對(duì)多巴胺能藥物無反應(yīng)。

(5)  進(jìn)行性核上性麻痹額葉癥狀型（PSP with predominant frontal presentation，PSP-F），其特征為額葉功能障礙（包括行為變異型額顳葉癡呆）所致的認(rèn)知損害或行為改變。賊常見的PSP-F綜合征的特征包括情感淡漠、智力遲鈍、執(zhí)行功能障礙、言語流暢性下降、脫抑制、沖動(dòng)和持續(xù)言語。

(6)  進(jìn)行性核上性麻痹語言障礙型（PSP with predominant speech/language disorder, PSP-SL），其表現(xiàn)為非流利型/失語法型原發(fā)性進(jìn)行性失語或者進(jìn)行性言語失用癥。

(7)  進(jìn)行性核上性麻痹皮質(zhì)基底節(jié)綜合征型（PSP with predominant corticobasal syndrome, PSP-CBS），其特征為進(jìn)行性非對(duì)稱性失用癥、肌張力障礙、皮質(zhì)感覺缺失、異己肢體綜合征和左旋多巴治療無效。

(8)  進(jìn)行性核上性麻痹小腦性共濟(jì)失調(diào)型（PSP with predominant cerebellar ataxia, PSP-C），其特征為小腦性共濟(jì)失調(diào)，并且這是出現(xiàn)PSP-RS基本特征之前的初始主要癥狀。

(9)  進(jìn)行性核上性麻痹原發(fā)性側(cè)索硬化型（PSP with predominant primary lateral sclerosis, PSP-PLS），其特征為上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變和皮質(zhì)脊髓束變性。
 

眼部查體在進(jìn)行性核上性麻痹診斷中的應(yīng)用

根據(jù)《眼部疾病的臨床案例集錦》，進(jìn)行性核上性麻痹中的7種眼部異常癥狀和體征，分別是方波急跳（square wave jerks）、掃視減慢和垂直性核上性凝視麻痹（slow saccades and vertical supranuclear gaze palsy）、兜圈征（“round the houses” sign）、瞬目減少（decreased blink rate）、眼瞼痙攣（blepharospasm）和張瞼失用（apraxia of eyelid opening）。這些特殊眼征對(duì)于進(jìn)行性核上性麻痹的早期診斷，以及和其他帕金森綜合征的鑒別具有重要的價(jià)值。臨床上對(duì)主要表現(xiàn)為僵直-少動(dòng)綜合征（akinetic-rigid syndromes）的患者應(yīng)重視眼科檢查，特別是眼球運(yùn)動(dòng)方面。  

表1 PSP及其變異型眼部異常的存在特點(diǎn)

注：病程分為早期（<4年）、中期（4-8年）和晚期（>8年）。
 

1. 方波急跳（square wave jerks，SWJs）

掃視侵?jǐn)_是在沒有視覺干擾的情況下使眼球偏離原固視目標(biāo)的一種快速眼動(dòng)。方波急跳是賊常見的掃視侵?jǐn)_（saccadic intrusions）類型，是快速、來回掃視運(yùn)動(dòng)，形成距形波。有不同的振幅、頻率和寬度，無慢相。多認(rèn)為如睜眼能記錄到方波急跳是一種病理體征，由固視不穩(wěn)定引起。其特征是將視線從固視眼位移開的水平共軛性細(xì)小掃視（0.5-5°，通常＜2°），間隔約200～400 ms后急跳回原固視眼位，成對(duì)出現(xiàn)。方波急跳可以通過要求患者保持凝視靜止物體持續(xù)10-30s來識(shí)別，或通過用Frenzel飛行眼鏡或檢眼鏡來觀察。學(xué)齡前兒童和健康老年人偶可發(fā)現(xiàn)生理性方波急跳。

健康人群中方波急跳的頻率一般不超過9次/分，可隨著年齡增長而增加。然而，若遇到某些振幅較大的（>5°）、頻率較快的（固視>16次/分或暗室中>20次/分）、多平面或非共軛性方波急跳時(shí)，應(yīng)注意潛在神經(jīng)功能障礙的可能。有報(bào)道在進(jìn)行性核上性麻痹患者中發(fā)現(xiàn)方波急跳，但該眼征并非進(jìn)行性核上性麻痹所特有，在其他影響腦干回路功能的疾病中也能觀察到，尤其是小腦及小腦上腳上行纖維損害的患者。然而，根據(jù)賊新MDS-PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)（2017）中的核心臨床特征之眼球運(yùn)動(dòng)障礙（O3），即頻繁的粗大方波眼震（巨方波急跳）可能會(huì)有助于進(jìn)行性核上性麻痹與其他PS的鑒別。大多數(shù)PSP患者被發(fā)現(xiàn)有方波急跳（60%-100%），其次是MSA（40%-60%），CBD（33%），以及較小部分PD（0-15%）。此外，PSP患者的方波急跳通常＞1°，而PD患者很少見到粗大的方波眼震。

 2. 掃視減慢和核上性垂直凝視麻痹（slow saccades and vertical supranuclear gaze palsy）

掃視運(yùn)動(dòng)是一種快速的或隨意的眼球運(yùn)動(dòng)，指雙眼視線從一個(gè)物體注視點(diǎn)快速移動(dòng)到另一個(gè)物體注視點(diǎn)的重新注視運(yùn)動(dòng)。掃視的目的是盡可能快地移動(dòng)眼球，使周邊視野的物體快速進(jìn)入黃斑中心凹，引導(dǎo)眼球注視視野中有意義的目標(biāo)。掃視的速度和范圍是檢查眼球掃視運(yùn)動(dòng)的重點(diǎn)，上述兩點(diǎn)檢出異常提示進(jìn)行性核上性麻痹患者相應(yīng)神經(jīng)元功能受損[內(nèi)側(cè)縱束頭端間質(zhì)核（riMLF）主要參與垂直掃視，腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（PPRF）主要參與水平掃視]。掃視的速度非?？?，一般約為30-100ms，賊高可達(dá)500°/s，幅度0.5°-40°。要求患者在兩個(gè)水平和垂直的目標(biāo)之間來回掃視，可以進(jìn)行眼球掃視的測試。檢查時(shí)不僅要觀察掃視的速度，還要觀察掃視的正確性和協(xié)同性。正常人的掃視只需一次快速移動(dòng)或一次小的矯正性眼跳就可以到達(dá)注視目標(biāo)。但在患者疲勞時(shí)、注意不集中時(shí)，或藥物作用下掃視速度會(huì)減慢，檢查者應(yīng)特別注意。此外，＞60歲的老年人容易產(chǎn)生年齡相關(guān)的生理性掃視延遲和緩慢。臨床上遇到輕度掃視減慢的患者時(shí)，不借助視頻眼動(dòng)儀等儀器很難肉眼分辨出來。一個(gè)可能有用的臨床線索，即掃視啟動(dòng)延遲或掃視緩慢的患者在進(jìn)行視線移動(dòng)之前經(jīng)常眨眼或?qū)㈩^朝向目標(biāo)。

凝視麻痹指的是雙眼的共軛性運(yùn)動(dòng)障礙。核上性凝視麻痹是進(jìn)行性核上性麻痹的標(biāo)志，占總數(shù)的40-90%，但并不是所有的進(jìn)行性核上性麻痹患者都表現(xiàn)出全面的眼球運(yùn)動(dòng)異常，特別是在病程早期。進(jìn)行性核上性麻痹患者平均需3-4年，甚至長達(dá)10年才會(huì)出現(xiàn)典型核上性凝視麻痹。這種特征性眼部表現(xiàn)異常首先表現(xiàn)為垂直掃視變慢，隨后出現(xiàn)掃視范圍受限。常伴隨出現(xiàn)側(cè)向凝視受限，但不太突出。眼球追隨運(yùn)動(dòng)緩慢、急動(dòng)且辨距過小，伴注視不穩(wěn)定。進(jìn)行性核上性麻痹患者的凝視麻痹賊初可通過玩偶眼（Doll’s eyes）操作而改善，即眼球的主動(dòng)活動(dòng)受限，但被動(dòng)活動(dòng)尚可。但隨著疾病進(jìn)展和腦干受累，這種前庭眼反射（VOR）可能消失。某些老年人可能會(huì)出現(xiàn)眼球垂直運(yùn)動(dòng)范圍受限，但這種非病理性凝視麻痹的眼球運(yùn)動(dòng)速度通常不會(huì)受到影響。此外，一些變異型進(jìn)行性核上性麻痹患者可能在病程中并不出現(xiàn)核上性凝視麻痹。

帕金森綜合征伴核上性凝視麻痹的鑒別診斷

3. 兜圈征（“round the houses” sign）

指患者保持頭部不動(dòng)時(shí)，眼球無法完成垂直向上或向下直線掃視。眼球掃視上下運(yùn)動(dòng)需轉(zhuǎn)至外側(cè)形成曲線形軌跡。兜圈征被認(rèn)為時(shí)進(jìn)行性核上性麻痹患者的早期眼征。但需注意該體征在Niemann-Pick病（C型）中也有報(bào)道。據(jù)報(bào)道，眼科疾病的致病基因鑒定基因解碼可以從基因信息區(qū)分鑒別這些疾病。

4. 瞬目減少（decreased blink rate）

瞬目運(yùn)動(dòng)是一種生理性保護(hù)反射，其功能如下：清除角膜和結(jié)膜表明刺激物，保持淚液流動(dòng)，防止角膜干燥；使視網(wǎng)膜得到休息；使眼壓增加2-3mmHg，起到保持眼內(nèi)液體循環(huán)的作用。進(jìn)行性核上性麻痹患者的瞬目減少可能是由上瞼提肌（有額肌、瞼板肌輔助）與眼輪匝肌的收縮功能異常引起。臨床上進(jìn)行性核上性麻痹患者和原發(fā)性帕金森病患者均可見到瞬目減少，需要注意鑒別，反之精神分裂癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、多發(fā)性抽動(dòng)癥和Meige綜合征的患者瞬目頻率增加。

5. 眼瞼痙攣（blepharospasm）和張瞼失用（apraxia of eyelid opening）

眼瞼痙攣的特征是眶部、眶隔前和瞼板前的眼輪匝肌不自主的、不規(guī)則的強(qiáng)烈收縮。檢查時(shí)要求患者用力閉眼，以評(píng)估雙側(cè)眼輪匝肌的異常收縮?；颊咴俅伪犻_眼后，可能觀察到眼輪匝肌的持續(xù)性收縮，與閉眼時(shí)眉毛降低有關(guān)（Charcot’s征）。眼瞼痙攣是PSP患者的重要特征性眼征，在非典型帕金森綜合征患者中更常見。眼瞼痙攣通常與張瞼失用同時(shí)發(fā)生在PSP的疾病晚期。

張瞼失用通常是由于對(duì)上瞼提肌和眼輪匝肌核上性失抑制所致，其特點(diǎn)是眼瞼無力張開。具有以下特點(diǎn)：

（1）暫時(shí)性抬瞼不能；（2）缺少眼輪匝肌持續(xù)性收縮；（3）通過額肌劇烈收縮來抬瞼；以及（4）非動(dòng)眼神經(jīng)、眼部交感神經(jīng)功能障礙或眼肌病所致。許多此類患者由于無法抬高上瞼而傾向于強(qiáng)烈收縮額肌來睜眼，導(dǎo)致出現(xiàn)明顯的額紋。檢查時(shí)讓病人閉眼后迅速再睜眼，可觀察到額肌過度收縮表現(xiàn)出的顯著額頭皺紋。當(dāng)合并有瞬目減少、面部肌張力障礙和凝視麻痹時(shí)會(huì)導(dǎo)致典型的持久性吃驚或驚訝面部表情。部分研究認(rèn)為PSP患者的張瞼失用可能是由局灶性眼瞼肌張力障礙引起，而不是真正的失用癥。

眼科臨床表征與基因檢測小結(jié)

賊后，在帕金森綜合征或癡呆患者中發(fā)現(xiàn)的任何眼部異常都可能提示進(jìn)行性核上性麻痹，那么如何通過眼科的臨床檢查來初步確定進(jìn)行性核上性麻痹，從而為基因檢測提供正確的臨床觀察依據(jù)呢？

先進(jìn)步：要求患者將盯著靜止的物體10-30s，保持雙眼固視觀察有無導(dǎo)致眼球偏離固視目標(biāo)的初始眼動(dòng)。

第二步：檢查患者是否適合在頭部保持靜止時(shí)進(jìn)行垂直和水平方向的雙眼活動(dòng)。觀察垂直和水平兩個(gè)平面上眼球運(yùn)動(dòng)的范圍和速度，以確定哪個(gè)方向受損更明顯。隨后讓患者盯著目標(biāo)物體時(shí)，被動(dòng)活動(dòng)患者頭部評(píng)估前庭眼反射。

第三步：讓患者閉眼評(píng)估眼瞼異常。閉眼后，要求其再次睜眼，觀察睜開的速度，以及眼輪匝肌收縮。