【佳學(xué)基因檢測(cè)】卵巢癌耐藥性基因檢測(cè)：從機(jī)制找方案

基因檢測(cè)為什么瞄準(zhǔn)耐藥性

根據(jù)《腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展背后的基因機(jī)制》，卵巢癌是婦科癌癥死亡的首要原因，耐藥性是卵巢癌治療的瓶頸。隨著新型藥物在臨床上的不斷應(yīng)用，耐藥性卵巢癌的治療成為新的關(guān)注重點(diǎn)，這不是因?yàn)橹委煾щy，而是卵巢癌的治療向前推進(jìn)了一大步。繼續(xù)按照藥物類型對(duì)耐藥性進(jìn)行分類而不了解其潛在機(jī)制并不滿足更高治療水準(zhǔn)的要求。腫瘤耐藥性基因檢測(cè)回顧了卵巢癌各種耐藥機(jī)制的基因解碼證據(jù)，揭示了卵巢癌的耐藥機(jī)制：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常、DNA損傷修復(fù)改變、癌癥相關(guān)信號(hào)通路失調(diào)和表觀遺傳修飾。DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA活性是三大關(guān)鍵的表觀遺傳修飾，是耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。一種藥物可以有多種耐藥機(jī)制。此外，常見(jiàn)的化療和靶向藥物可能存在交叉（重疊）的耐藥機(jī)制。微小RNA（miRNA）可以干擾并調(diào)節(jié)上述通路。 miRNA 的一個(gè)類型，在基因解碼中被稱為“epi-miRNA”的基因信息載體，可以調(diào)節(jié)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，從而影響治療反應(yīng)。因此，卵巢癌的耐藥性的基因解碼團(tuán)隊(duì)總結(jié)了 miRNA 對(duì)抗性機(jī)制的調(diào)節(jié)影響。此外，卵巢癌的耐藥性基因檢測(cè)團(tuán)隊(duì)還總結(jié)了基于上述抗性機(jī)制的卵巢癌新藥的近期 I/II 期臨床試驗(yàn)。許多新療法正在接受評(píng)估，初步結(jié)果令人鼓舞。《卵巢癌的基因解碼基因檢測(cè)》為卵巢癌藥物抗性機(jī)制的分類提供了新的見(jiàn)解，并可能有助于成功治療抗性卵巢癌。

卵巢癌基因檢測(cè)關(guān)鍵詞：

婦科腫瘤基因檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)卵巢癌的治療與耐藥性的地平線介紹

卵巢癌 (OC) 是女性生殖系統(tǒng)第三大常見(jiàn)且最致命的惡性腫瘤。70% 的患者在確診時(shí)已處于晚期 (FIGO III 期和 IV 期) 且存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)治療（最佳細(xì)胞減滅手術(shù)后進(jìn)行輔助化療），但大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且對(duì)化療具有耐藥性，導(dǎo)致全球 5 年生存率約為 30–40%。雖然使用聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑 (PARPis) 進(jìn)行維持治療可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 和 5 年總生存期 (OS) ，但不幸的是，許多患者由于內(nèi)在或獲得性耐藥而對(duì) PARPi 治療沒(méi)有反應(yīng)。耐藥性是卵巢癌治療的一大挑戰(zhàn)，也是導(dǎo)致預(yù)后不良的主要原因。

根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（1.2023版），治療耐藥性卵巢癌的方案很多，包括一些新型藥物。然而，由于耐藥機(jī)制復(fù)雜，客觀緩解率仍然較低，中位生存期不足12個(gè)月。在耐藥性卵巢癌中，常用藥物的經(jīng)典作用機(jī)制可能被打亂或改變，從而可能導(dǎo)致治療效果受損。因此，治療方案不應(yīng)僅依賴經(jīng)驗(yàn)選擇。除傳統(tǒng)藥物外，新型化合物也正在早期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究和測(cè)試。隨著藥物種類的增加，在出現(xiàn)多藥耐藥（MDR）后，選擇合適的后線治療方案非常具有挑戰(zhàn)性。這個(gè)問(wèn)題促使佳學(xué)基因檢測(cè)考慮不同藥物之間耐藥機(jī)制的相互作用。

即使對(duì)不同的藥物會(huì)產(chǎn)生耐藥性，其潛在機(jī)制可能相似。因此，在找出耐藥性原因的過(guò)程中，基因解碼師沒(méi)有簡(jiǎn)單地根據(jù)藥物區(qū)分耐藥性，而是嘗試根據(jù)機(jī)制對(duì)耐藥性進(jìn)行分類。腫瘤的耐藥性基因檢測(cè)基因解碼團(tuán)隊(duì)從已發(fā)表的文獻(xiàn)中總結(jié)了四種主要機(jī)制（圖 1）：1）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常，2）DNA 損傷修復(fù)（DDR）改變，3）癌癥相關(guān)信號(hào)通路失調(diào)，4）表觀遺傳修飾。微小 RNA（miRNA）在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)并影響多種生物過(guò)程，包括癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性。miRNA 通過(guò)作用于與上述四種機(jī)制相關(guān)的分子或/和通路來(lái)顯著調(diào)節(jié)耐藥性。miRNA 表達(dá)異?？蓪?dǎo)致控制藥物流入和流出的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白失調(diào)。 DDR 機(jī)制中某些成分的表達(dá)，如同源重組修復(fù) (HRR) 和非同源末端連接 (NHEJ)，受到 miRNA 的調(diào)節(jié)。此外，miRNA 可以通過(guò)靶向多種癌癥相關(guān)信號(hào)通路的成分來(lái)干擾這些通路，從而促進(jìn)腫瘤對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。

基于上述發(fā)現(xiàn)，卵巢癌耐藥性基因檢測(cè)檢索了用于治療卵巢癌耐藥的新藥的 I/II 期臨床試驗(yàn)（表 1 ）。了解潛在的耐藥機(jī)制有望有助于發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)耐藥的新臨床選擇并改善卵巢癌患者的預(yù)后。

表 1.基于機(jī)制的卵巢癌耐藥性 I/II 期臨床試驗(yàn)總結(jié)。

I/II 期臨床試驗(yàn)中的一些新藥試圖通過(guò)靶向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、DNA 損傷修復(fù)、信號(hào)通路和表觀遺傳修飾來(lái)逆轉(zhuǎn)卵巢癌的耐藥性。卵巢癌耐藥性基因檢測(cè)總結(jié)了臨床試驗(yàn)的這些組成部分，包括研究標(biāo)識(shí)符、階段、試驗(yàn)藥物、涉及的靶點(diǎn)、疾病狀況、主要結(jié)果指標(biāo)、研究狀態(tài)、研究結(jié)果

ORR客觀緩解率，DLT劑量限制性毒性，MTD最大耐受劑量，PR2D推薦 II 期劑量，AE不良事件，sAE嚴(yán)重不良事件，PFS無(wú)進(jìn)展生存期，CBR臨床受益率，GR糖皮質(zhì)激素受體，DoR緩解持續(xù)時(shí)間

卵巢癌耐藥機(jī)制

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常的兩種形式是藥物流入減少和流出增加，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低并產(chǎn)生耐藥性（圖 2 ）。此外，在鉑類耐藥的卵巢癌（ PROC ）中，相關(guān)基因和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)降低。因此，細(xì)胞內(nèi)鉑類藥物濃度不足，隨后產(chǎn)生鉑類耐藥性。miRNA 可以直接靶向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性。它們直接與靶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的 3'-非翻譯區(qū)（3'-UTR）結(jié)合以調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致藥物流入和流出異常 。

減少藥物流入

細(xì)胞膜或質(zhì)膜上的鈉泵、銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如藥物轉(zhuǎn)運(yùn)溶質(zhì)載體 (SLC) 超家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如 SLC31A1、SLC22A1/2/3），是控制藥物內(nèi)流的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。已確鑿證明 SLC31A1 能轉(zhuǎn)運(yùn)順鉑及其類似物卡鉑和奧沙利鉑，導(dǎo)致鉑在細(xì)胞內(nèi)蓄積。卵巢癌中 SLC22A2 的低表達(dá)可能與鉑類藥物耐藥性相關(guān)，這是因?yàn)殂K類藥物的攝取減少。miRNA 在藥物轉(zhuǎn)運(yùn) SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)中起著關(guān)鍵作用，可能影響前列腺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌的治療反應(yīng)。然而，miRNA 與 SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在卵巢癌耐藥性中的關(guān)聯(lián)和相互作用機(jī)制仍需要基因解碼進(jìn)一步豐富，以便提供更有價(jià)值的基因解碼基因檢測(cè)結(jié)果。

藥物外排增加

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族主要負(fù)責(zé)藥物外排。miRNA（如miR-200家族、let-7家族和miR-130a/b）的異常表達(dá)在ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控中發(fā)揮作用，從而誘導(dǎo)卵巢癌的耐藥性。ABC家族中已鑒定的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括ABCB1、ABCG2和ABCC。上述miRNA可以與編碼ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的mRNA的3’-UTR結(jié)合，或參與與編碼核受體、轉(zhuǎn)錄因子（TF）和與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)的信號(hào)分子的基因進(jìn)行不完全堿基配對(duì)。通過(guò)這種作用，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的mRNA被降解或相應(yīng)蛋白質(zhì)的翻譯受到抑制。此外，穹窿蛋白肺耐藥相關(guān)蛋白（LRP）可以將細(xì)胞抑制藥物從細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而產(chǎn)生耐藥性。

全基因組微陣列分析顯示，ABCB1是唯一一種在耐藥卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)增加的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而其他幾種 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)則顯著下降。膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 由ABCB1編碼，是一種 ATP 依賴性藥物外排泵。其在耐藥細(xì)胞系中的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為是對(duì)紫杉醇、阿霉素、索拉非尼和 PARPis產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制。值得注意的是，失調(diào)的 miRNA 可以介導(dǎo) ABCB1 的過(guò)表達(dá)，從而導(dǎo)致 MDR。例如，miR130a/b、miR-186 和 miR-495 可以直接結(jié)合 ABCB1 mRNA 的 3'-UTR 或調(diào)節(jié)其他靶標(biāo)（如 PTEN、XIAP 和 PI3K）的表達(dá)，導(dǎo)致 ABCB1 mRNA 降解或翻譯抑制。研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1 表達(dá)的大幅增加與 miR-21-5p 表達(dá)的降低相關(guān)，但所涉及的調(diào)節(jié)機(jī)制仍然未知。此外，ABCB1的上調(diào)與 ABCB1 和 SLC25A40 的轉(zhuǎn)錄融合有關(guān)，這種融合是通過(guò)在接受過(guò)化療和靶向治療的高級(jí)別漿液性卵巢癌 (HGSOC) 患者中進(jìn)行的全基因組分析發(fā)現(xiàn)的。這些研究結(jié)果表明，ABCB1 上調(diào)常常會(huì)誘導(dǎo)對(duì)化療藥物和靶向藥物的交叉耐藥性。因此，不依賴 P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的 PARPis 可能對(duì)接受過(guò)化療的患者表現(xiàn)出更高的治療效果。ABCC1 與 HGSOC 中的較差生存率和化學(xué)耐藥性有關(guān)。miR-185-5p 和 miR-326 都靶向 ABCC1 3'-UTR 來(lái)調(diào)節(jié) ABCC1 的表達(dá)。miR-508-3p和 miR-134分別被 CircETDB1 和 LINC01118 吸收，可以在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié) ABCC1 的表達(dá)。ABCG2 參與卵巢癌的拓?fù)涮婵的退幮?，這與 miR-212-3p 下調(diào)有關(guān)。

此外，銅外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ATP7A 和 ATP7B 的上調(diào)導(dǎo)致卵巢癌產(chǎn)生化學(xué)耐藥性。miR-139 可以直接與 ATP7A/B 的 3'-UTR 結(jié)合，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并增加卵巢癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性。

藥物滅活

金屬硫蛋白 (MT) 和谷胱甘肽 (GSH) 是兩種主要的與鉑類藥物結(jié)合的含硫醇蛋白。細(xì)胞內(nèi)含硫醇蛋白對(duì)順鉑的解毒作用被認(rèn)為是需要克服的主要障礙。MT 與順鉑結(jié)合可誘導(dǎo)耐藥性，而短發(fā)夾狀 MT (shMT) 可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。GSH 與順鉑反應(yīng)形成 GS-鉑復(fù)合物，從而降低細(xì)胞內(nèi)可用的鉑含量。谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 (GST) 催化 GSH 與鉑結(jié)合并導(dǎo)致藥物失活，這與卵巢癌的鉑耐藥性有關(guān) [ 36,37 ]。

DDR 中的改動(dòng)

DNA損傷若得不到及時(shí)修復(fù)，細(xì)胞衰老或凋亡信號(hào)就會(huì)被激活，而DDR的異常激活則使癌細(xì)胞保持活力，顯著誘導(dǎo)對(duì)化療藥物和PARPis的耐藥性并影響治療效果。DDR通常由七條通路組成（圖 3）：HRR、NHEJ、堿基切除修復(fù)（BER）、核苷酸切除修復(fù)（NER）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、跨損傷DNA合成（TLS）和范康尼貧血（FA）通路。DNA損傷反應(yīng)、DNA修復(fù)成分和miRNA之間存在相互作用已有基因解碼。作為調(diào)控因子，miRNA的異位表達(dá)可干擾DNA修復(fù)機(jī)制的活性，而DNA修復(fù)機(jī)制與多種類型的耐藥性有關(guān)。一些miRNA可以通過(guò)靶向編碼DDR相關(guān)酶的基因來(lái)逆轉(zhuǎn)耐藥性。

同源重組修復(fù)

HR 缺乏是許多 HGSOC 病例（約 50%）的特征，被認(rèn)為是對(duì)鉑類藥物和 PARPis 敏感性的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。HR 通路活性的恢復(fù)可能導(dǎo)致 HR 缺乏的卵巢癌患者對(duì)鉑類藥物和 PARPis 產(chǎn)生獲得性耐藥性。值得注意的是，已發(fā)現(xiàn) miRNA 通過(guò)直接靶向 DDR 反應(yīng)的成分來(lái)阻礙 DDR，從而降低耐藥性。miR-146 靶向 BRCA1 并與對(duì)雙鏈斷裂 (DSB) 的反應(yīng)相關(guān)。過(guò)表達(dá)的 miR-182 和 miR-9 介導(dǎo) BRCA1 的下調(diào)并增加卵巢癌對(duì)順鉑和 PARPis 的敏感性 [ 46,47 ] 。 miR-96 直接靶向 RAD51 的編碼區(qū)和 REV1 的 3'-UTR，并降低 HRR 的效率[ 43 ]。miR-1255b、miR-193b* 和 miR-148b*（“*”表示低濃度下的微量產(chǎn)物）可以分別靶向 HR 介導(dǎo)的 DSB 修復(fù)因子 BRCA1、BRCA2 和 RAD51 的轉(zhuǎn)錄本，從而調(diào)節(jié) PARPi 敏感性[ 48 ]。miR-506、miR-103 和 miR-107 是卵巢癌患者化療反應(yīng)和生存的有力臨床標(biāo)志物，可以通過(guò)直接靶向 RAD51 和抑制 RAD51 病灶的形成來(lái)使癌細(xì)胞對(duì) DNA 損傷敏感[ 49 , 50 ]。重要的是，在長(zhǎng)期暴露于鉑類藥物和PARPi期間以及在進(jìn)展后活檢中發(fā)現(xiàn)了BRCA1 /2、RAD51C和PALB的回復(fù)突變。這些突變恢復(fù)了開放閱讀框，從而恢復(fù)了HRR的功能[ 51,52 ]。此外，還發(fā)現(xiàn)HSP90介導(dǎo)BRCA1的穩(wěn)定，BRCA1與PALB2-BRCA2-RAD51復(fù)合物相互作用。這種相互作用對(duì)于RAD51病灶的形成以及賦予PARPi和順鉑耐藥性至關(guān)重要[ 53 ]。HSP90抑制劑和鉑類的聯(lián)合治療是一種創(chuàng)新的抗腫瘤策略，有可能逆轉(zhuǎn)卵巢癌的鉑類耐藥性[ 54,55 ]。

MRE11-RAD50-NBS1（MRN）復(fù)合物是 HRR 的一個(gè)重要因子，它首先檢測(cè) DNA 損傷，然后激活信號(hào)分子 [ 56 ]。此外，它還發(fā)揮核酸酶活性來(lái)切除 DNA 末端，從而引導(dǎo) HRR。此外，重組人細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白輕鏈 1（DYNLL1）被發(fā)現(xiàn)可直接與 MRE11 結(jié)合以限制其末端切除活性。因此，DYNLL1的下調(diào)可恢復(fù) HR 介導(dǎo)的 DNA DSB 修復(fù)，從而誘導(dǎo)卵巢癌的化學(xué)耐藥性和 PARPi 耐藥性 [ 57 ]。此外， TP53BP1基因的功能喪失突變導(dǎo)致 53BP1 蛋白表達(dá)下降并促進(jìn) BRCA1 獨(dú)立的 DNA 末端切除，這導(dǎo)致鉑類和 PARPi 耐藥性 [ 58 ]。

鑒于免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為治療藥物的作用不斷擴(kuò)大，腫瘤 DNA 損傷和修復(fù)與免疫反應(yīng)的相互作用最近成為關(guān)注的焦點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，患有 BRCA 突變和同源重組缺陷 (HRD) 的 HGSOC 患者的 CD3 + /CD8 + 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 (TIL)、PD-1/PD-L1 免疫組織化學(xué)染色和新抗原載量增加。此外，患有 RAD51、ATM 和 ATR 突變的野生型 BRCA1/2 卵巢腫瘤的預(yù)測(cè)新抗原水平高于 HR 功能正常的腫瘤[ 59,60 ] 。Mu Chen 等人的研究表明，DNA 損傷導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生許多 DNA 片段，從而導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原呈遞增加并激活免疫反應(yīng)[ 61 ]。然而，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，阿維單抗并未顯示其對(duì)BRCA1/2突變卵巢癌患者的療效有所改善（NCT01772004）。因此，有必要進(jìn)行更多臨床試驗(yàn)，以確定 DNA 損傷和免疫調(diào)節(jié)劑之間相互作用的復(fù)雜性。

新近進(jìn)展

NHEJ 通過(guò)在修復(fù)過(guò)程中與 HRR 競(jìng)爭(zhēng)來(lái)修復(fù) DNA DSB，其機(jī)制包括 TP53BP1、DNA-PK 等。[ 62 ] miRNA 在調(diào)節(jié)這些 NHEJ 相關(guān)基因的表達(dá)中起重要作用[ 39 ]。miR-136 過(guò)表達(dá)會(huì)下調(diào) DNA-PK、細(xì)胞周期相關(guān)基因和抗凋亡基因，使卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇重新敏感[ 63 ]。miR-622 通過(guò)靶向 Ku 復(fù)合物來(lái)抑制 NHEJ 并促進(jìn) HR 介導(dǎo)的 DSB 修復(fù)。因此，在 BRCA1 缺陷的 HGSOC 細(xì)胞中高表達(dá)的 miR-622 會(huì)誘導(dǎo)鉑類和 PARPi 耐藥性[ 64 ]。DNA-PK 由 DNA-PKcs 和 DNA 末端結(jié)合 Ku70/80 異二聚體組成，已成為 NHEJ 通路中一個(gè)有趣的治療靶點(diǎn)[ 65,66 ] 。該異二聚體可以識(shí)別 DSB 并形成 Ku-DNA 復(fù)合物，后者可以募集 DNA-PK 到 DSB 位點(diǎn)[ 67 ]。DNA-PKcs 通過(guò)自身磷酸化和募集下游效應(yīng)物（如內(nèi)切酶（Artemis）[ 68 ]和聚合酶（DNA POLM（Pol µ）和 POLL（Pol λ））[ 69 , 70 ]）在促進(jìn) NHEJ 中起主要作用。研究發(fā)現(xiàn)，DNA-PK 抑制可誘導(dǎo) HR 功能恢復(fù)，并導(dǎo)致患者來(lái)源的卵巢癌異種移植對(duì) PARPis 產(chǎn)生抗性[ 71 ]。XRCC5/Ku80 [ 66 ] 和 XRCC6/Ku70 [ 65 ] 的異位表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)鉑類和 PARPi 抗性。至關(guān)重要的是，TP53BP1 可以通過(guò)限制 DSB 切除和拮抗 BRCA1 缺陷細(xì)胞中的 BRCA2/RAD51 加載來(lái)促進(jìn) NHEJ 并減少 BRCA1 介導(dǎo)的 HRR [ 72 ]。Shieldin 復(fù)合物（由 SHLD1、SHLD2 和 SHLD3 組成）是 53BP1 的效應(yīng)復(fù)合物，可在各種環(huán)境下調(diào)節(jié) 53BP1 依賴性 NHEJ，并影響 HRD 缺陷細(xì)胞對(duì) PARPis 的抵抗力 [ 73 , 74 ]。最后，XRCC4、DNA 連接酶 IV (LIG4) 和 XLF 是末端連接的核心成分。

復(fù)制叉保護(hù)

復(fù)制叉保護(hù)以獨(dú)立于 DSB 誘導(dǎo)的 HR 的方式促進(jìn)基因組穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致化學(xué)抗性和 PARPi 抗性[ 75 ]。PARP1、BRCA1 和 BRCA2 在復(fù)制壓力 (RS) 條件下在保護(hù)復(fù)制叉方面起關(guān)鍵作用[ 76 , 77 ]。BRCA 缺陷細(xì)胞中的 PTIP、PARP1 和 CHD4 缺陷會(huì)阻止 MRE11 核酸酶的募集以阻止復(fù)制叉，進(jìn)而保護(hù)新生 DNA 免于降解，從而產(chǎn)生化學(xué)抗性和 PARPi 抗性[ 78 ]。在 BRCA2 突變的細(xì)胞和患者中，EZH2 下調(diào)導(dǎo)致 MUS81 核酸酶被抑制，從而恢復(fù) DNA 復(fù)制叉保護(hù)，導(dǎo)致 PARPi 抗性[ 79 ]。 miRNA-493-5p 通過(guò)下調(diào)MRE11和CHD4顯著維持 BRCA2 突變卵巢癌細(xì)胞中的復(fù)制叉穩(wěn)定性，從而產(chǎn)生鉑和 PARPi 耐藥性 [ 10 ]。然而，恢復(fù) miR223-3p 表達(dá)會(huì)延遲復(fù)制叉的修復(fù)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并增強(qiáng) BRCA1 缺陷型 OC 的藥物敏感性 [ 80 ]。

NER 和 BER

NER 負(fù)責(zé)修復(fù)單鏈 DNA 損傷，根據(jù)癌癥基因組圖譜 (TCGA) 數(shù)據(jù)庫(kù)，8% 的 HGSOC 患者表現(xiàn)出某些 NER 基因的改變[ 81 ]。NER 信號(hào)通路可以修復(fù)鉑誘導(dǎo)的加合物，因此，NER 基因的上調(diào)，包括 ERCC1、ERCC2-XPD、ERCC3-XPB、ERCC4-XPF、ERCC5-XPG、ERCC6、ERCC8 和 XPA，可能介導(dǎo)化學(xué)耐藥性[ 63 ]。事實(shí)上，ERCC1 或 XPF 的過(guò)表達(dá)不僅增加了鉑類耐藥性，而且降低了奧拉帕尼的毒性[ 82 ]。雖然某些 NER 基因突變（ERCC6-Q524* 和 ERCC4-A583T）在體外發(fā)現(xiàn)與鉑類敏感性功能相關(guān)，但這些 NER 改變并不影響 HR 或賦予對(duì) PARPis 的敏感性。

PARPs 和支架蛋白 XRCC1 加速了 BER。目前有報(bào)道稱 BER 通路與鉑類耐藥性既有正相關(guān)性，也有負(fù)相關(guān)性。雖然 BER 通路中間體是 PARPis 療效的基礎(chǔ)，但它們介導(dǎo) PARP 家族蛋白（尤其是 PARP1）的活性以啟動(dòng)修復(fù)，從而導(dǎo)致 PARPi 耐藥性。

MMR 缺陷

盡管 OC 中的 MMR 缺陷是繼 BRCA1/2 突變之后導(dǎo)致遺傳性卵巢癌的最常見(jiàn)原因，但對(duì)其的研究相對(duì)較少。MMR 通路包含七種蛋白質(zhì)（MSH2、MSH3、MSH6、MLH1、MLH3、PMS1 和 PMS2）[ 66 ]。據(jù)報(bào)道，卵巢癌患者中 MMR 缺陷（任何蛋白質(zhì)缺失）的發(fā)生率為 2% 至 29% [ 67 ]。少數(shù)研究表明 MMR 缺陷與耐藥性有關(guān)，但結(jié)果尚無(wú)定論 [ 83 – 86 ]。MMR 缺陷在卵巢癌耐藥性中可能發(fā)揮的作用值得進(jìn)一步研究。目前，MMR缺陷被認(rèn)為是由于無(wú)效MMR活性的喪失，復(fù)制叉停滯，無(wú)法識(shí)別DNA損傷，順鉑加合物的凈復(fù)制旁路增加以及重組依賴性旁路水平的調(diào)節(jié)而發(fā)生的[ 87，88 ] 。

其他 DDR 途徑

FA核心復(fù)合物由至少10種FA相關(guān)蛋白組成（FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL、FAAP100、FAAP20 和 FAAP24）[ 89 ]。抑制FA修復(fù)途徑的成分，如FA互補(bǔ)組D2（FANCD2）和FANCI，可增加對(duì)化療藥物的敏感性[ 90 ]。miR-15a-5p、miR-494-3p和miR-544a可能抑制整個(gè)FA/HR通路[ 91 ]。

TLS 由 DNA 聚合酶（例如 Pol η 和 REV1）介導(dǎo)。它增加腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑誘導(dǎo)的 DNA 加合物的耐受性，并導(dǎo)致鉑耐藥性 [ 92 ]。Pol η 和 REV1 是跨損傷 DNA 聚合酶 [ 93 ]。miR-93 的上調(diào)可能通過(guò)靶向 DNA Pol η 來(lái)逆轉(zhuǎn)耐藥性 [ 92 ]。據(jù)報(bào)道，miR-96 可通過(guò)抑制 REV1 介導(dǎo)的 TLS 來(lái)防止化學(xué)耐藥性的出現(xiàn)。

失調(diào)的癌癥相關(guān)信號(hào)通路

一系列信號(hào)通路（圖 4）共同調(diào)節(jié)人類惡性腫瘤中的生物過(guò)程，并與癌細(xì)胞的增殖、侵襲和治療耐藥性有關(guān) [ 94 ]。miRNA 可通過(guò) miRNA-mRNA 結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)信號(hào)通路成分的表達(dá)，通常是結(jié)合到 mRNA 3'-UTR 中的 miRNA 靶位 [ 40 , 95 ]。盡管與癌癥相關(guān)的信號(hào)通路很復(fù)雜，但確定潛在的治療靶點(diǎn)仍是大有可為的。

NFκB信號(hào)通路

NFκB 在卵巢癌中可發(fā)揮雙相功能。它在卵巢癌細(xì)胞中起抗癌作用，使它們對(duì)卡鉑和紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感，但它也具有致癌作用，可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲性和化學(xué)耐藥性，并導(dǎo)致對(duì)這些治療藥物的耐藥性[ 96 ]。常見(jiàn)的化療藥物，包括紫杉烷類、鉑類藥物、長(zhǎng)春花生物堿和厄洛替尼，可激活 NFκB 及其促存活下游靶點(diǎn)，從而導(dǎo)致化學(xué)耐藥性[ 97 ]。NFκB 通路的激活與鉑類耐藥性相關(guān)，并導(dǎo)致卵巢癌患者預(yù)后不良[ 98 ]。從機(jī)制上看，p65 亞基核轉(zhuǎn)位增加和 IκB 激酶抑制劑亞基 α 和 β 的磷酸化是 NFκB 活化的標(biāo)志，可促進(jìn)化療耐藥性 [ 99 ]。此外，NF-κB p65 通過(guò)與 miR-200b/c 啟動(dòng)子結(jié)合來(lái)增加 miR-200b/c 的表達(dá)，從而提高卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性 [ 100 ]。它還通過(guò) NF-κB TFs RelA 和 RelB 調(diào)節(jié)下游 miRNA miR-452-5p 和 miR-335-5p，防止卵巢癌復(fù)發(fā) [ 101 ]。此外，NF-κB信號(hào)通路與卵巢癌細(xì)胞的免疫抑制和免疫逃逸有關(guān)，部分是通過(guò)NFκB依賴性IL-6的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)的，IL-6會(huì)損害樹突狀細(xì)胞(DC)，但會(huì)生成和募集免疫抑制性MDSC，而IL-8則會(huì)增強(qiáng)免疫抑制酶精氨酸酶的表達(dá)[ 102 ]。脫羥甲基環(huán)氧喹諾星(DHMEQ)是一種NFκB抑制劑，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)對(duì)鉑類藥物的應(yīng)答，并逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞的免疫抑制[ 102,103 ] 。

PI3K/Akt 通路

PI3K/Akt 通路在卵巢癌中經(jīng)常上調(diào)，激活的 PI3K/Akt 信號(hào)可增強(qiáng)癌細(xì)胞化學(xué)耐藥性[ 104，105 ]。已發(fā)現(xiàn)許多 miRNA 可調(diào)節(jié) PI3K/Akt 通路，影響卵巢癌化學(xué)敏感性[ 106 ]。miR-337-3p 直接靶向 PIK3CA 和 PIK3CB，抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞增殖并逆轉(zhuǎn)耐藥性[ 107 ]。let - 7 miRNA 家族通過(guò)控制 PI3K 和 Akt1 磷酸化和活性來(lái)失調(diào)該通路[ 108 ]。然而，miR-20a 和 miR-200c 激活并上調(diào)該通路，導(dǎo)致紫杉醇耐藥性[ 109 ]。腫瘤細(xì)胞中異常的 PI3K-Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)歸因于鉑類耐藥表型，而順鉑與 LY-294002（一種 PI3K-Akt 雙激酶抑制劑）聯(lián)合使用被發(fā)現(xiàn)可阻止 3D 球體形成并使細(xì)胞對(duì)順鉑敏感[ 110 ]。此外，mTOR 是 PI3K/Akt 通路中關(guān)鍵的下游信號(hào)激酶[ 111 ]。激活的 mTOR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可觸發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 并促進(jìn)癌癥干細(xì)胞 (CSC) 的維持，從而導(dǎo)致卵巢癌患者產(chǎn)生化學(xué)耐藥性，而使用 BEZ235（一種雙重 PI3K/mTOR 抑制劑）治療可能是逆轉(zhuǎn)化學(xué)耐藥性的一種有前途的方法[ 112 ]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，miR-497 和 miR-199a 可以定量控制 mTOR 表達(dá)，從而誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡[ 106 ]。

JAK/STAT通路

JAK 磷酸化后，STAT 也被磷酸化并激活，隨后其核易位誘導(dǎo)參與生長(zhǎng)和凋亡的靶基因轉(zhuǎn)錄。M Koti 等人報(bào)道，STAT1 是化學(xué)耐藥和化學(xué)敏感性 HGSOC 之間最顯著的差異表達(dá)基因。STAT1 的上調(diào)與鉑類耐藥性有關(guān) [ 113 ]。c-Myc 是 JAK/STAT 信號(hào)通路的下游靶點(diǎn)，與 OC 的惡性腫瘤和化療反應(yīng)有關(guān) [ 114 ]。新型細(xì)胞通透性小分子 JQ1 可以靶向 c-Myc 來(lái)抑制 OC 細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。與化療藥物和 PARPis 一樣，JQ1 值得進(jìn)一步研究，以了解其通過(guò)與 JAK-STAT 信號(hào)通路相互作用逆轉(zhuǎn) OC 患者耐藥性的能力 [ 115 ]。該通路也受 miRNA 調(diào)控，miRNA 相互作用與耐藥性有關(guān)。恢復(fù) miR-503-5p 表達(dá)可通過(guò)將該 miRNA 與介質(zhì) CD97 的 3’-UTR 結(jié)合來(lái)阻斷下游 JAK2/STAT3 通路[ 116 ]。miR-340 還可以直接靶向 LGR5、FHL2、CTNNB1 和 BAG3，分別抑制 JAK/STAT3、Wnt/β-catenin、Notch 和 PI3K/Akt 通路[ 117 ]。miR-637 受競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性 RNA (ceRNA) 調(diào)控，并參與 OC 中的五種信號(hào)通路，包括 JAK/STAT3、Wnt/β-catenin 和 PI3K/Akt 信號(hào)通路[ 118 ]。此外，JAK/STAT 通路可以通過(guò)塑造免疫細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)卵巢癌發(fā)揮作用。干擾素介導(dǎo)的 STAT1 激活導(dǎo)致下游靶標(biāo) CXCL10 的表達(dá)，而 CXCL10 是效應(yīng) Th1 CD4+ 細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞和 CD8+ 細(xì)胞運(yùn)輸和分化的關(guān)鍵[ 113 ]。此外，miR-217 過(guò)表達(dá)介導(dǎo)的 JAK/STAT3 信號(hào)通路減弱可抑制 M2 巨噬細(xì)胞極化并調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)[ 119 ]。

Notch信號(hào)通路

Notch 信號(hào)通路由配體與 Notch 受體結(jié)合激活。γ-分泌酶（Notch 通路中的一種重要蛋白水解酶）對(duì) Notch 進(jìn)行蛋白水解切割后，活性 NICD 片段易位到細(xì)胞核中，并通過(guò)與 CSL 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子相互作用誘導(dǎo) Notch 靶基因轉(zhuǎn)錄 [ 120 ]。異常的 Notch 通路可導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，而 Notch 敲低可通過(guò)下調(diào) ABCC1 和 ABCB1 增加鉑類敏感性 [ 121,122 ]。此外，抑制 Notch 信號(hào)通路可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并逆轉(zhuǎn)耐藥性。 γ-分泌酶抑制劑N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰]-S-苯基甘氨酸叔丁酯 (DAPT) 可通過(guò)下調(diào) Notch 信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞的鉑類耐藥性 [ 123,124 ]。此外，抑制 Notch 信號(hào)可增加動(dòng)物模型中卵巢癌細(xì)胞的凋亡，并逆轉(zhuǎn)對(duì)順鉑和紫杉醇的耐藥性[ 121,125 ]。

GAS6/AXL 通路

GAS6 與 AXL 結(jié)合導(dǎo)致 AXL 二聚化和酪氨酸殘基處的自身磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[ 126 ]。GAS6/AXL 通路通過(guò)與其他信號(hào)相互作用和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境 (TME) 來(lái)影響耐藥性。例如，AXL 相關(guān)的 EMT 介導(dǎo)對(duì)化療和靶向治療的耐藥性[ 127,128 ]。在卵巢癌中，GAS6/AXL 通路還通過(guò)與其他信號(hào)通路（如 PI3K、JAK/STAT 和 MAPK 通路）相互作用產(chǎn)生耐藥性[ 129 ]。此外，GAS/AXL 通路在卵巢癌 DDR 中的作用已逐漸顯現(xiàn)。抑制 AXL（通過(guò) bemcentinib 或 MYD1-72）可通過(guò)增加 DNA 損傷和誘導(dǎo) RS使卵巢癌細(xì)胞對(duì)鉑、ATR 抑制劑 (ATRis) 和 PARPis 重新敏感[ 130-132 ]。此外，GAS6/AXL 信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中 MHC 和 PD-L1 的表達(dá)、增加免疫抑制趨化因子的分泌以及干擾免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)促進(jìn)免疫抑制性 TME 的產(chǎn)生[ 133 ]。盡管 miR-515-3p 部分通過(guò)靶向 AXL 來(lái)調(diào)節(jié)粘液性卵巢癌中的奧沙利??鉑敏感性[ 134 ]，但仍然缺乏足夠的證據(jù)證明 miRNA 在調(diào)節(jié) GAS6/AXL 通路中的作用。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β) 通路

TGF-β 信號(hào)通路的激活是通過(guò)二聚 TGF-β 配體與其特異性跨膜受體的相互作用而發(fā)生的[ 135 ]。TGF-β 信號(hào)通過(guò)下游 SMAD 效應(yīng)子和非 SMAD 蛋白（如 AKT 和 MAPK）進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)[ 136 ]。miRNA 可靶向 TGF-β 信號(hào)通路的成分，介導(dǎo)卵巢癌的耐藥性。例如，miR-33a-5p 通過(guò)靶向肉堿 O-辛酰轉(zhuǎn)移酶 (CROT) 影響 SMAD2/4 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)卵巢癌對(duì)紫杉醇的耐藥性[ 137 ]。miR-30a 表達(dá)降低可導(dǎo)致 TGF-β 和 SMAD4 上調(diào)，最終激活自噬，介導(dǎo)卵巢癌對(duì)順鉑的耐藥性[ 138 ]。然而，miR-181a 通過(guò)直接靶向 SMAD7 激活 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)，在介導(dǎo) HGSOC 耐藥性方面發(fā)揮著未被重視的作用[ 139 ]。

TGF-β 通路具有雙相作用，在早期起到腫瘤抑制因子的作用，但后期通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境刺激癌癥進(jìn)展[ 135 ]。該通路的異常激活會(huì)阻止細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)耐藥性[ 140 ]。此外，TGF-β 通路通過(guò)典型的下游 EMT 相關(guān)分子在鉑類耐藥性中起著至關(guān)重要的作用[ 141 ]。TGF-β 通路還抑制 TME 內(nèi)的免疫并導(dǎo)致化學(xué)耐藥性。Daniel Newsted 等人開發(fā)了一種抑制抗體 (抗 TGFBR2) 來(lái)阻斷 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)，并表明這種抗體提高了化療的療效和有限的抗腫瘤免疫反應(yīng)[ 142 ]。此外，可通過(guò) CRISPR/Cas9 介導(dǎo)的 TIL 中 TGF-β 受體 2 (TGFBR2) 敲除來(lái)誘導(dǎo) TGF-β 信號(hào)通路的免疫抑制作用[ 143 ]。

MAPK 通路

RAS/RAF/MEK/ERK 是 MAPK 通路中經(jīng)典且關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)，卵巢和腹膜低級(jí)別漿液性癌 (LGSC) 以 MAPK 通路改變和化學(xué)耐藥性為特征[ 144 ]。Ras 和 Erk1/2 的過(guò)度活化與卵巢癌的化學(xué)耐藥性呈顯著正相關(guān)[ 145 ]。PI3K/Akt 和 Ras/MAPK 信號(hào)通路均可介導(dǎo)促凋亡蛋白 BAD 的磷酸化，從而通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡導(dǎo)致鉑類耐藥性增加[ 146 ]。miRNA 也通過(guò)干擾 MAPK 通路的成分發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。例如，miR-634 可以直接抑制 GRB2、ERK2 和 RSK2，因此，抑制 Ras-MAPK 通路可恢復(fù)卵巢癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性[ 147 ]。在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)了低水平的 miR-508/miR-18a 和增加的 MAPK1 和 ERK 表達(dá)，而發(fā)現(xiàn) miR-508 模擬物抑制 MAPK1 和 ERK，從而抑制 EMT 和癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展[ 148,149 ]。

Hippo/yes 相關(guān)蛋白 (YAP) 通路

Hippo 通路導(dǎo)致卵巢癌常用于治療藥物的耐藥性 [ 150 , 151 ]。YAP 及其同源物 TAZ 是 Hippo-YAP 通路的主要下游效應(yīng)物，并充當(dāng)轉(zhuǎn)錄輔激活因子，它們的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)已成為藥物耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制 [ 152 , 153 ]。YAP 和 TAZ 通過(guò)結(jié)合 TF（如 TEA 結(jié)構(gòu)域家族 (TEAD) 蛋白）介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和耐藥性 [ 153 , 154 ]。miRNA 可以調(diào)節(jié) YAP1 的表達(dá)并調(diào)節(jié) Hippo 通路，但所涉及的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。miR-509-3p、miR-509-3-5p [ 155 ] 和 miR-141 [ 156 ] 通過(guò) YAP1 和 Hippo 信號(hào)通路與順鉑耐藥性相關(guān)。有假設(shè)稱，miR-509-3-5p 可以通過(guò)靶向其編碼區(qū)來(lái)直接調(diào)控 YAP1 表達(dá)[ 155 ]。

表觀遺傳修飾

表觀遺傳調(diào)控是指在DNA序列未發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)發(fā)生可遺傳的變化。DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA（ncRNA）活性（圖 5）是常見(jiàn)的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制[ 157 ]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，表觀遺傳調(diào)控異?？蓪?dǎo)致腫瘤耐藥。

DNA甲基化可通過(guò)多種機(jī)制影響治療反應(yīng)，包括影響膜轉(zhuǎn)運(yùn)、DNA修復(fù)、信號(hào)通路活性和細(xì)胞凋亡[ 158 ]。例如，ABCB1高甲基化和ABCG2啟動(dòng)子去甲基化可能影響治療效果并導(dǎo)致卵巢癌產(chǎn)生化學(xué)耐藥性，這種影響歸因于P-gp的上調(diào)[ 159,160 ] 。PI3K-AKT、MAPK和Wnt通路以及EMT相關(guān)基因的異常甲基化使HGSOC細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[ 161-163 ]。此外，RAD51C啟動(dòng)子甲基化的缺失和BRCA1甲基化的低水平已被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致耐藥性。純合的RAD51C甲基化和BRCA1高甲基化可以作為HGSOC治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物[ 164 ]。對(duì)接蛋白 2（DOK2）基因的表觀遺傳改變可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)卵巢癌產(chǎn)生卡鉑耐藥性[ 165 ]。

組蛋白修飾主要包括組蛋白甲基化和乙?；痆 166 ]。Min-Gyun Kim等證實(shí)了卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和OVCAR3中組蛋白去乙?；福℉DAC）過(guò)表達(dá)與順鉑耐藥之間的相關(guān)性[ 167 ]。最近的數(shù)據(jù)為組蛋白H3賴氨酸27（H3K27）甲基化在耐藥機(jī)制中的作用提供了新的見(jiàn)解[ 168 ]。zeste同源物2（EZH2）的特異性H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶增強(qiáng)子通過(guò)H3K27甲基化賦予卵巢癌細(xì)胞化學(xué)耐藥性[ 169 ]。此外，Yujie Fang等。基于對(duì) TCGA 和基因表達(dá)綜合 (GEO) 數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，揭示了組蛋白乙酰化在卵巢癌弱免疫反應(yīng)和化學(xué)耐藥中的作用[ 170 ]。在治療方面，表觀遺傳治療，包括用 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶抑制劑（分別為 DNMTis 和 HDACis）治療，可以增加 TME 中的 CD45 + 免疫細(xì)胞、活性 CD8 + T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的數(shù)量，通過(guò)激活小鼠卵巢癌中的 I 型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)減輕免疫抑制和腫瘤負(fù)擔(dān)[ 171,172 ]。

NcRNA 包括長(zhǎng) NcRNA (lncRNA)、小 NcRNA (sncRNA) 和環(huán)狀 RNA (circRNA)，可通過(guò)表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)基因表達(dá) [ 173 ]。最常見(jiàn)的是，lncRNA 和 circRNA 通過(guò)充當(dāng) miRNA 海綿來(lái)調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)，在耐藥性中發(fā)揮作用 [ 174 ]。“表觀 miRNA”通過(guò)直接靶向表觀遺傳調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，如 DNMT 和 HDAC，或多梳阻遏物復(fù)合物的成分[ 175 ]。miRNA 通過(guò)結(jié)合與 mRNA 3'-UTR 結(jié)合來(lái)影響 mRNA 轉(zhuǎn)錄，從而恢復(fù)高甲基化的腫瘤抑制基因的表達(dá)[ 176 ]。下調(diào)的 miR-152 和 miR-185 通過(guò)直接靶向 DNMT1 共同導(dǎo)致順鉑耐藥性，因此可作為表觀遺傳治療靶點(diǎn) [ 177 ]。 miR-15a 和 miR-16 直接靶向 Bmi-1（Polycomb 復(fù)合物的組成部分）的 3’-UTR，其表達(dá)水平與卵巢癌中的 Bmi-1 蛋白水平顯著相關(guān)[ 178 ]。

其他機(jī)制

事實(shí)上，確定卵巢癌復(fù)雜的耐藥機(jī)制仍然極具挑戰(zhàn)性。耐藥機(jī)制相互交叉，可能通過(guò)產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境而互相干擾，從而導(dǎo)致耐藥性，包括免疫療法耐藥性。Treg/Th17 細(xì)胞失衡[ 179 ]、巨噬細(xì)胞 M2 極化[ 180 ]、NK 細(xì)胞耗竭[ 181 ]以及 IFNγ[ 182 ]和 PD-L1[ 183,184 ]的異常表達(dá)會(huì)介導(dǎo)免疫抑制，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和耐藥性。miRNA（如 miR-29a-3p、miR-21-5p、 miR -1246、miR-29c 和 miR-424）可以調(diào)節(jié)免疫相關(guān)分子的表達(dá)，從而影響免疫狀態(tài)。相反，TME 或免疫療法可以調(diào)節(jié)許多 miRNA 的表達(dá)，從而促進(jìn)耐藥性 [ 185 , 186 ]。Hedgehog (Hh) 和 Wnt/β-catenin 通路也可以促進(jìn) T 細(xì)胞排斥和檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性 [ 187 , 188 ]。然而，在一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn) ( NCT00739661 )中，Hh 通路抑制劑 vismodegib 單藥治療在卵巢癌患者中未表現(xiàn)出任何顯著的抗腫瘤活性[ 189 ]。有趣的是，盡管 Wnt 信號(hào)是卵巢癌耐藥性的驅(qū)動(dòng)因素，但 Wnt 信號(hào)的遺傳驅(qū)動(dòng)因素在很大程度上是未知的 [ 190 ]。

除了上述機(jī)制外，細(xì)胞凋亡、鐵死亡、自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (ER 應(yīng)激) 的異常同時(shí)或依次作用，使癌細(xì)胞能夠在抗腫瘤藥物治療下存活。據(jù)報(bào)道，miR-130a [ 191 ] 和 miR-142-5p [ 192 ] 通過(guò)靶向 XIAP 來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。對(duì)鐵死亡的深入研究表明，鐵死亡在獲得性索拉非尼耐藥性 [ 193 ]、EGFR 酪氨酸激酶抑制劑耐藥性 [ 194 ] 和免疫療法耐受性 [ 195 ] 中起著關(guān)鍵作用。有趣的是，紫杉醇可驅(qū)動(dòng)自噬通量，從而促進(jìn)卵巢癌對(duì)紫杉醇產(chǎn)生耐藥性[ 196 ]，而 miR-30a[ 138 ]、miR-200c[ 197 ]和 miR-133a[ 198 ]可調(diào)控自噬通量。此外，作為一個(gè)熱門的研究課題，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)卵巢癌的耐藥性有相當(dāng)大的影響[ 199 ]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激期間，IRE1α/XBP1s 通路可激活未折疊蛋白反應(yīng) (UPR)，導(dǎo)致微環(huán)境重塑或?qū)χ委煯a(chǎn)生耐藥性[ 199 , 200 ]。

克服耐藥性的策略

針對(duì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床試驗(yàn)

ABCB1 (也稱為 p-gp/MDR1) 的過(guò)度表達(dá)會(huì)介導(dǎo)藥物外排增加。藥物外排增加使得達(dá)到足夠的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度變得困難，從而導(dǎo)致耐藥性 [ 201,202 ] 。ABCB1 抑制劑 (維拉帕米和 elacridar) 可通過(guò)減少許多藥物的外排來(lái)逆轉(zhuǎn) MDR，包括紫杉醇、奧拉帕尼、阿霉素和魯卡帕尼 [ 24 ]。此外，在小鼠模型中評(píng)估了 PARPi 耐藥性，發(fā)現(xiàn)通過(guò)共同使用 tariquidar (一種 P-gp 抑制劑) 可以逆轉(zhuǎn)這種耐藥性 [ 26 ]。盡管已經(jīng)進(jìn)行了對(duì) P-gp 抑制劑反應(yīng)的臨床前研究，但由于這些藥物的嚴(yán)重毒性作用，P-gp 抑制劑的臨床試驗(yàn)有限且過(guò)時(shí) [ 203 ]。例如，P-gp 抑制會(huì)增加紫杉醇在細(xì)胞內(nèi)的積累，導(dǎo)致紫杉醇誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變 [ 204 ]。ncRNA 在調(diào)節(jié) ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其對(duì) MDR 的臨床意義方面起著關(guān)鍵作用 [ 8 ]。因此，耐藥后治療的新策略包括遞送 ncRNA 模擬物或 ncRNA 的反義寡核苷酸以干擾 ncRNA-ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸。此外，通過(guò)多肽納米顆粒共同遞送 miR-129-5p 和阿霉素被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)直接抑制 P-gp 來(lái)有效克服 MDR，從而增加細(xì)胞內(nèi)阿霉素的積累并增強(qiáng)化學(xué)敏感性 [ 205 ]。

近來(lái)，抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 受到越來(lái)越多的關(guān)注，它可以直接將強(qiáng)效的細(xì)胞毒藥物遞送至具有適當(dāng)靶抗原的癌細(xì)胞，同時(shí)避免對(duì)健康細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。目前，唯一獲得 FDA 批準(zhǔn)的 ADC 即米爾維妥昔單抗索拉坦新，在卵巢癌耐藥的背景下引起了廣泛關(guān)注。一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn) MIRASOL ( NCT04209855 ) 正在進(jìn)行中，旨在比較化療和米爾維妥昔單抗索拉坦新在 FRα 陽(yáng)性、鉑類耐藥 HGSOC 中的療效。新型 ADC BA3011 可以通過(guò)條件活性生物制劑技術(shù)靶向癌細(xì)胞上的 Axl 受體。一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評(píng)估 BA3011 和 durvalumab 聯(lián)合治療鉑類耐藥 HGSOC 患者 ( NCT04918186 )。 MUC16 是鉑類耐藥性卵巢癌治療的另一個(gè)常見(jiàn)靶點(diǎn)，已在兩項(xiàng)已完成的 I 期試驗(yàn)（NCT01335958 [ 206 ] 和NCT02146313 [ 207 ]）中進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果表明，抗 MUC16 ADC 在 MUC16 高表達(dá)的鉑類耐藥性卵巢癌患者中具有可耐受的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。此外，一些 miRNA 的下調(diào)可能導(dǎo)致 OC 中 MUC16 水平異常。因此，對(duì)于 OC 患者，它們的上調(diào)或模擬物可以與抗 MUC16 一起成為潛在的選擇[ 208 ]。間皮素是一種在癌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的糖蛋白。兩項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)（NCT01469793 / NCT02751918）評(píng)估了一種新型抗間皮素 ADC 在鉑類耐藥性卵巢癌中的應(yīng)用。從這些試驗(yàn)得出的結(jié)論表明，anetumab ravtansine 與聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合使用具有良好的耐受性和良好的臨床活性 [ 209 ]，盡管先前試驗(yàn)的結(jié)果并不一致。另一種 ADC 藥物 Zilovertamab Vedotin 以 ROR1 為靶點(diǎn)，已在 II 期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用（NCT04504916）。ROR1 也可以被 miR-382 靶向，這可能成為 OC 的另一種選擇 [ 210 ]。此外，HER2、TROP2、DLL3 和 Nectin-4 是 ADC 的主要靶點(diǎn)。在進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)中，與 ADC 的聯(lián)合策略已顯示出作為新興療法的巨大潛力 [ 211 ]。

針對(duì) DDR 的臨床試驗(yàn)

HRR 通路是卵巢癌獲得性鉑和 PARPi 耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制之一。DNA 修復(fù)靶向治療是一種有前途的卵巢癌精準(zhǔn)醫(yī)療策略。許多臨床試驗(yàn)，包括評(píng)估針對(duì) ATR、ATM、WEE1、檢查點(diǎn)激酶 1/2 (CHK1/2)、BRCA1/2 和 RAD51 的藥物的試驗(yàn)，都旨在評(píng)估干擾 DDR 通路以克服卵巢癌的鉑和 PARPi 耐藥性。

ATR/ATM 激酶抑制劑

ATR/ATM 激酶是 DDR 中的關(guān)鍵分子，是克服卵巢癌耐藥性的潛在治療靶點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，miR-203a-3p 模擬物和 ATMis 可協(xié)同阻礙 OC 進(jìn)展，這可作為 OC 的潛在治療選擇 [ 212 ]。據(jù)報(bào)道，ATRi 可以通過(guò)阻斷 RAD51 加載到 DSB 上并破壞人源細(xì)胞系中的分叉保護(hù)來(lái)逆轉(zhuǎn) PARPi 耐藥性 [ 213 ]。越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)評(píng)估了 ATRi 或 ATMi 與化療藥物或 PARPis 聯(lián)合使用的療效。一項(xiàng)介入交叉 II 期隨機(jī)臨床試驗(yàn) ( NCT02595892 ) 是 ATRi 的首個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，證明了在吉西他濱中添加 berzosertib 對(duì)治療鉑類耐藥 HGSOC 的益處 [ 214 ]。 M4344 可增強(qiáng)臨床 DNA 損傷藥物（包括拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、吉西他濱、順鉑和他拉帕尼）在晚期實(shí)體瘤中的活性[ 215 ]。最近，另一項(xiàng)針對(duì) PARPi 耐藥 HGSOC 患者的單組介入性 I 期試驗(yàn) ( NCT04149145 ) 剛剛公布，其中將評(píng)估 M4344（一種 ATRi）與尼拉帕尼的聯(lián)合方案。

WEE1 抑制劑

WEE1 是 HRR 通路中的重要靶點(diǎn)，許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)廣泛評(píng)估了 WEE1 抑制劑與化療藥物或 PARPis 的聯(lián)合使用。一項(xiàng)針對(duì)鉑類耐藥卵巢癌患者的 Ib 期非隨機(jī)多中心研究 ( NCT04516447 ) 評(píng)估了 ZN-c3 與卡鉑、PLD、紫杉醇和吉西他濱分別聯(lián)合使用的臨床前活性。兩項(xiàng) II 期試驗(yàn) ( NCT01164995和NCT02272790 ) 測(cè)試了 WEE1 抑制劑 MK-1775 與卡鉑或鹽酸吉西他濱的聯(lián)合使用。Adavosertib 聯(lián)合化療在鉑類耐藥卵巢癌中顯示出初步治療效果，但這種聯(lián)合使用的血液學(xué)毒性可能會(huì)限制其應(yīng)用[ 216,217 ] 。此外，WEE1 抑制劑 ZN-c3 與尼拉帕尼聯(lián)合治療鉑類耐藥卵巢癌患者的 I/II 期臨床試驗(yàn)已開展（NCT05198804），但尚未公布結(jié)果。此外，會(huì)議摘要（ASCO 2021）報(bào)告稱，adavosertib 單獨(dú)使用或與奧拉帕尼聯(lián)合使用對(duì) PARPi 耐藥患者均有療效。雖然 3 級(jí)和 4 級(jí)毒性可以控制，但它們導(dǎo)致劑量中斷和減少（NCT03579316）。

CHK1/2 抑制劑

直到最近，對(duì) CHK1/2 抑制劑的研究還很有限。CHK1 抑制劑通過(guò)誘導(dǎo) DNA 損傷和 RS 在 PARPi 耐藥 HGSOC 的臨床治療中發(fā)揮初步作用[ 218 ]。miRNA-199b-3p 抑制了 CHK1 表達(dá)和 EMT 轉(zhuǎn)變，這可能是卵巢癌一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)[ 219 ]。一項(xiàng) Ia 期劑量遞增試驗(yàn)，PHI-101（一種選擇性 CHK2 抑制劑）與 PARPi 的聯(lián)合使用顯示出良好的安全性和耐受性，是鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的潛在治療方案[ 220 ]?？傊?，CHK1/2 抑制劑的治療效果和潛在機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

BRCA1/2 和 RAD51 下調(diào)

HRD 基因 BRCA1/2 和 RAD51 的重新激活是 PARPi 耐藥的遺傳機(jī)制，并帶來(lái)了不良預(yù)后[ 221 ]。西地尼布可能通過(guò)下調(diào) BRCA1/2 和 RAD51 來(lái)逆轉(zhuǎn) PARPi 耐藥性，并最終使細(xì)胞重新對(duì) PARPis 敏感[ 222 ]。然而，這種聯(lián)合方案在另一項(xiàng) II 期試驗(yàn)（EVOLVE）中顯示出對(duì)接受 PARPi 治療進(jìn)展的卵巢癌患者有效[ 221 ]。然而，在一項(xiàng)隨機(jī) II 期試驗(yàn)（BAROCCO）中，與單獨(dú)化療相比，PARPi 和西地尼布的組合并沒(méi)有改善鉑類耐藥卵巢癌患者的 PFS[ 223 ]。這些聯(lián)合策略的潛在機(jī)制尚未徹底闡明。

針對(duì)信號(hào)通路的臨床試驗(yàn)

針對(duì) PI3K/AKT 通路

PI3K/AKT通路被認(rèn)為是一種常見(jiàn)的致癌信號(hào)通路，約70%的卵巢癌患者存在PI3K/AKT信號(hào)通路異常，6%～12%的患者發(fā)生催化亞基PIK3CA基因突變[ 224,225 ] 。PI3Kα抑制劑CYH33在PI3KCA突變型卵巢癌患者中表現(xiàn)出可控的安全性和初步的抗腫瘤療效( NCT03544905 )。此外，一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)( NCT04586335 )正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步評(píng)估CYH33聯(lián)合奧拉帕尼對(duì)鉑類耐藥性卵巢癌的治療療效。此外，在 I/II 期臨床試驗(yàn) ( NCT03586661和 NCT05295589 ) 中，研究人員對(duì) PARPi 和 copanlisib（一種 PI3K 抑制劑）的聯(lián)合治療方案進(jìn)行了測(cè)試，試驗(yàn)對(duì)象為 BRCA 突變的耐藥性卵巢癌患者。PI3K 抑制被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致 BRCA1/2 蛋白下調(diào)，從而增強(qiáng) HRR 缺陷和 PARPis 的療效。此外，Akt 抑制劑 afuresertib 正在一項(xiàng)介入性隨機(jī)臨床試驗(yàn) ( NCT04374630 ) 中接受評(píng)估，該試驗(yàn)針對(duì)鉑耐藥性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者。

針對(duì) GAS6-AXL 通路

GAS6-AXL 信號(hào)通路是卵巢癌耐藥性的另一個(gè)關(guān)鍵參與者?？ㄣK/奧拉帕尼聯(lián)合 AVB-500（一種 GAS6-AXL 的選擇性抑制劑）可增加 DNA 損傷和 RAD51 病灶形成并減緩復(fù)制叉進(jìn)展，導(dǎo)致體外卵巢癌細(xì)胞快速死亡并在體內(nèi)減少腫瘤負(fù)荷 [ 131 ]。一項(xiàng) 1b 期試驗(yàn) ( NCT03639246 ) 評(píng)估了 AVB-S6-500 與紫杉醇或聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素的聯(lián)合使用。PROC 患者可能從 AVB-500 治療中獲得最大益處 [ 226 ]。另一項(xiàng) I/II 期臨床試驗(yàn) ( NCT04019288 ) 已于 2019 年設(shè)計(jì)并啟動(dòng)，旨在評(píng)估 durvalumab 聯(lián)合 AVB-S6-500（一種 AXL 抑制劑）對(duì)鉑類耐藥卵巢癌患者的安全性和臨床益處。據(jù)報(bào)道，AVB-S6-500 與 durvalumab 聯(lián)合治療在 PROC 患者中是可以耐受的 [ 227 ]。此外，人源化抗 AXL 單克隆抗體 tilvestamab 可阻斷 GAS6 介導(dǎo)的 AXL 受體活化，并已在鉑類耐藥 HGSOC 患者中進(jìn)行了測(cè)試（NCT04893551），但尚未發(fā)表結(jié)果。

靶向 MAPK 通路

RAS/RAF/MEK/ERK 激酶通路又稱 MAPK 通路，參與癌癥形成、轉(zhuǎn)移和耐藥。盡管 VS-6766（一種 RAF/MEK 抑制劑）在鉑類耐藥低級(jí)別漿液性卵巢癌和 RAF-RAS-MEK 通路突變的子宮內(nèi)膜腺癌中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，但患者隨后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此，VS-6766 在聯(lián)合方案中的使用值得進(jìn)一步評(píng)估。在 PROC 患者中評(píng)估了 defactinib（一種 FAK 抑制劑）和 VS-6766 聯(lián)合用藥的藥效學(xué)活性（NCT03875820）。此外，聯(lián)合使用 PI3K/mTOR 和 ERK 抑制可以逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞系的治療耐藥性，但這些藥物的臨床療效需要進(jìn)一步的臨床前確定[ 228 ]。 ONC201 是一種 Akt 和 ERK 的雙重抑制劑，目前正在進(jìn)行一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)（ NCT04055649 ） ，評(píng)估其與紫杉醇聯(lián)合治療鉑類耐藥性卵巢癌的效果。該試驗(yàn)尚未公布的結(jié)果很可能為開發(fā)新型治療策略提供有力證據(jù)。

靶向 Notch 通路

Notch 通路與卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和耐藥性相關(guān)[ 229 ]。用 γ-分泌酶抑制劑 DAPT 預(yù)先處理通過(guò)下調(diào) Notch 通路增加 PROC 對(duì)鉑類的敏感性，這提示它可能為治療 PROC 患者提供一種有前途的方法[ 123,230 ]。SIERRA 開放標(biāo)簽 Ib 期試驗(yàn) ( NCT01952249 ) 旨在觀察 demcizumab（強(qiáng)效 Notch 通路抑制劑）聯(lián)合紫杉醇治療鉑類耐藥卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌和輸卵管癌的安全性和有效性。結(jié)果表明，該組合的毒性特征可控，在接受過(guò)大量治療的鉑類耐藥卵巢癌患者中臨床受益率為 42%[ 231 ]。

靶向 NF-κB 通路

NF-κB 通路的激活會(huì)導(dǎo)致攻擊性行為，介導(dǎo) DDR 相關(guān)基因的致癌活性 [ 232 ]。此外，科學(xué)文獻(xiàn)支持 NF-κB 與 BRCA1 相互作用和共定位 [ 233 ]。地舒單抗是 RANKL（一種 NF-κB 配體）和 NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，已在 BRCA1 突變的卵巢癌患者中進(jìn)行了評(píng)估。然而，這項(xiàng)比較地舒單抗組和對(duì)照組之間生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的試點(diǎn)研究 ( NCT03382574 ) 因無(wú)法招募參與者而提前終止 [ 234 ]。

此外，細(xì)胞周期和凋亡機(jī)制的組成部分，包括拓?fù)洚悩?gòu)酶 I ( NCT04029909 )、P53 ( NCT03113487 ) 和 CDK2 ( NCT05252416 )，都可能是有希望的治療靶點(diǎn)。越來(lái)越多涉及糖皮質(zhì)激素受體 (GR)、FAK 和 HER2 的早期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。雖然結(jié)果尚未公布，但這些研究可以為這些信號(hào)通路的參與提供充分的理由。 miR-206 表達(dá)的恢復(fù)代表了一種控制 EOC 系卵巢癌進(jìn)展的潛在抗 FAK 策略[ 221 ]。一些 miRNA 被設(shè)計(jì)為靶向 HER2 的 3'-UTR 以抑制 HER2 蛋白表達(dá)[ 235 ]。然而，靶向 miRNA 的藥物在臨床試驗(yàn)中缺乏應(yīng)用。新興肽疫苗旨在引發(fā)宿主對(duì)腫瘤特異性抗原（如 p53、HER2、NY-ESO-1 和 FRα）的免疫反應(yīng)，目前正在接受評(píng)估 [ 236 ]。然而，癌癥疫苗的臨床成功率有限，大多數(shù)針對(duì)婦科惡性腫瘤的肽疫苗的研究仍處于探索階段。

針對(duì)表觀遺傳修飾的臨床試驗(yàn)

DNA 甲基化和組蛋白修飾增加可改變腫瘤抑制基因和與化療后細(xì)胞凋亡反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[ 224,237 ] 。越來(lái)越多的試驗(yàn)揭示了表觀遺傳修飾在卵巢癌耐藥性中的作用。研究人員試圖通過(guò)聯(lián)合使用低甲基化藥物來(lái)克服鉑類耐藥性。例如，在 I 期臨床試驗(yàn)中，guadecitabine 聯(lián)合卡鉑治療 PROC 患者是可以耐受的，并且產(chǎn)生了可檢測(cè)到的臨床反應(yīng)[ 238 ]。然而，在 II 期試驗(yàn)中，guadecitabine 聯(lián)合卡鉑組與傳統(tǒng)化療組相比并未顯示出任何優(yōu)越的效果[ 239 ]。此外，低甲基化藥物與 PARPis 或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合方案正在越來(lái)越多地被開發(fā)。正在進(jìn)行的 II 期臨床試驗(yàn) ( NCT05327010 )正在評(píng)估 Talazoparib 和 ZEN003694（一種 BET 抑制劑）對(duì)復(fù)發(fā)性 PARPi 耐藥癌癥的療效。這一系列新型治療方案促進(jìn)了三聯(lián)方案的發(fā)展。在正在進(jìn)行的 I 期試驗(yàn) ( NCT04840589 ) 中，對(duì) PROC 患者評(píng)估了 ZEN003694 和 nivolumab 單獨(dú)使用或與 ipilimumab 聯(lián)合使用的效果。此外，在臨床試驗(yàn) ( NCT03206047 ) 中評(píng)估了另一種由 CDX-1401（一種疫苗）、阿替利珠單抗和 guadecitabine 組成的聯(lián)合療法，以提高臨床療效。這些創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)有望為耐藥患者提供治療機(jī)會(huì)。

結(jié)論

隨著卵巢癌新型治療藥物的不斷增加，后線治療的發(fā)展面臨巨大壓力。最近發(fā)現(xiàn)，多種治療藥物，如PARPis、血管生成抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，都出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象。過(guò)去，卵巢癌的治療藥物有限，研究人員通常根據(jù)藥物分類來(lái)描述潛在機(jī)制并探索克服耐藥性的治療策略。然而，隨著越來(lái)越多的新藥應(yīng)用于臨床實(shí)踐，必須確定這些各種新藥的耐藥機(jī)制，這些機(jī)制可能與其他藥物相似甚至相同。因此，耐藥性的分類不應(yīng)局限于藥物類別，卵巢癌耐藥性基因檢測(cè)應(yīng)該嘗試深入了解基于分子機(jī)制的耐藥性分類。耐藥性分類的概念為進(jìn)一步研究制定更精準(zhǔn)的逆轉(zhuǎn)策略提供了良好的基礎(chǔ)。

雖然不同藥物的耐藥機(jī)制很復(fù)雜，卵巢癌耐藥性基因檢測(cè)將 miRNA 介導(dǎo)的機(jī)制分為四類：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常、DDR 失調(diào)、信號(hào)通路失調(diào)和表觀遺傳修飾?；谝陨纤姆N機(jī)制，正在開展新藥物的臨床試驗(yàn)以克服耐藥性。值得注意的是，ADC 是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，有望克服卵巢癌患者的耐藥性。FDA 批準(zhǔn) mirvetuximab soravtansine-gynx 用于治療 FRα 陽(yáng)性、鉑類耐藥的 HGSOC 是基于研究 0417（SORAYA，NCT04296890）[ 240 ]。因此，針對(duì)卵巢癌中表達(dá)的 NaPi2b、HER2/3、間皮素和 MUC16 等各種靶點(diǎn)的許多其他 ADC 正在研究中[ 241 ]。未來(lái)創(chuàng)新研究和 ADC 靶向治療將為逆轉(zhuǎn)卵巢癌的耐藥性提供機(jī)會(huì)。此外，逆轉(zhuǎn)耐藥性的另一種潛在方法是基于 miRNA [ 242 ]。miRNA 與化療藥物的共傳遞是克服耐藥性的一種有前途的選擇，但需要進(jìn)一步研究該策略的潛在機(jī)制和臨床應(yīng)用 [ 243 ]。攜帶阿霉素和 miR-129-5p 的多肽納米顆?？赡苁且环N有前途的協(xié)同策略，可以克服卵巢癌的耐藥性 [ 205 ]。

在新型藥物不斷增加的背景下，卵巢癌耐藥性基因檢測(cè)對(duì)卵巢癌四種耐藥機(jī)制的總結(jié)為按分子機(jī)制而非藥物類別進(jìn)行耐藥分類提供了新思路。鑒于耐藥機(jī)制之間存在交叉，這一思路有望實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥的“一箭雙雕”效果。此外，這些發(fā)現(xiàn)有望為逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥的精準(zhǔn)治療方法的開發(fā)帶來(lái)廣泛?jiǎn)⑹尽Ｔ诖嘶A(chǔ)上，可以開展傘狀試驗(yàn)探索四種耐藥機(jī)制的診斷和治療靶點(diǎn)，這可能是未來(lái)卵巢癌耐藥研究的一個(gè)方向。