【佳學(xué)基因檢測(cè)】在BRCA基因檢測(cè)突變?nèi)巳褐蓄A(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)的腫瘤學(xué)安全性

關(guān)鍵點(diǎn)

問(wèn)題

對(duì)于BRCA突變的患者，預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)在腫瘤學(xué)上是否安全？

發(fā)現(xiàn)

這項(xiàng)審查包括來(lái)自 9 個(gè)機(jī)構(gòu)的 346 名患者，他們接受了 548 次降低風(fēng)險(xiǎn)的保留乳頭的乳房切除術(shù)。在分別為 34 個(gè)月和 56 個(gè)月的中位和平均隨訪時(shí)，沒(méi)有發(fā)生乳腺癌。

意義

保留乳頭的乳房切除術(shù)是BRCA突變患者的一種高效的乳腺癌預(yù)防策略，應(yīng)提供保留乳頭的乳房切除術(shù)作為降低風(fēng)險(xiǎn)的方法。

腫瘤基因檢測(cè)與靶向用藥導(dǎo)讀

重要性

保留乳頭的乳房切除術(shù) (NSM) 提供了卓越的美容效果，并已獲得廣泛承認(rèn)；然而，它在BRCA突變患者中的作用仍存在爭(zhēng)議。

客觀的

報(bào)告保留乳頭的乳房切除術(shù)的腫瘤學(xué)安全性，并向患者和醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員提供有關(guān)在BRCA突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)期間保留乳頭-乳暈復(fù)合體的循證數(shù)據(jù)。

設(shè)計(jì)、設(shè)置和參與者

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組回顧性回顧了 1968 年至 2013 年 9 家機(jī)構(gòu)在BRCA突變患者隊(duì)列中預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)經(jīng)驗(yàn)的結(jié)果。如果乳腺癌患者接受了對(duì)側(cè)降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)，則被納入；然而，分析中只考慮了預(yù)防方面。排除在降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)患有隱匿性原發(fā)性乳腺癌的患者、具有未知意義的變異的患者以及接受游離乳頭移植物的患者。

主要成果和措施

主要結(jié)果指標(biāo)是降低風(fēng)險(xiǎn)的保留乳頭的乳房切除術(shù)后新發(fā)乳腺癌的發(fā)生。使用三個(gè)參考數(shù)據(jù)源來(lái)模擬預(yù)期的事件數(shù)量，并將其與乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組觀察到的事件數(shù)量進(jìn)行比較。

結(jié)果

在 9 個(gè)機(jī)構(gòu)對(duì) 346 名患者進(jìn)行了總共 548 次降低風(fēng)險(xiǎn)的 NSM。NSM 的中位年齡為 41 歲（四分位距，34.5-47.5 歲）。202 名患者 (58.4%) 進(jìn)行了雙側(cè)預(yù)防性 NSM，144 名患者 (41.6%) 接受了繼發(fā)于對(duì)側(cè)乳房癌癥的單側(cè)降低風(fēng)險(xiǎn)的 NSM?？傮w而言，納入了 201 名BRCA1突變患者和 145 名BRCA2突變患者。中位和平均隨訪時(shí)間分別為 34 個(gè)月和 56 個(gè)月，預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)后未發(fā)生同側(cè)乳腺癌。任何接受雙側(cè)降低風(fēng)險(xiǎn)保留乳頭的乳房切除術(shù)的患者均未發(fā)生乳腺癌。使用BRCA1 / 2的風(fēng)險(xiǎn)模型突變攜帶者，預(yù)計(jì)約有 22 例新的原發(fā)性乳腺癌無(wú)需預(yù)防性 NSM。預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)導(dǎo)致乳腺癌事件顯著減少（觀察到的事件與預(yù)期事件的檢驗(yàn)，P  < .001）。

結(jié)論和相關(guān)性

在BRCA人群中，保留乳頭的乳房切除術(shù)對(duì)乳腺癌具有高度預(yù)防作用。盡管隨訪時(shí)間相對(duì)較短，但保留乳頭的乳房切除術(shù)應(yīng)作為一種降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的策略提供給適當(dāng)?shù)腂RCA突變患者。

介紹

保留乳頭的乳房切除術(shù) (NSM) 的卓越美容效果一直是推動(dòng)該手術(shù)廣泛傳播的主要因素；然而，對(duì)于具有有害BRCA突變的患者的 NSM是有爭(zhēng)議的。隨著對(duì)遺傳性癌癥綜合征和保留乳頭的乳房切除術(shù)的檢測(cè)越來(lái)越頻繁地同時(shí)使用，了解該程序的腫瘤療效至關(guān)重要。

在大型BRCA隊(duì)列中，保留皮膚的預(yù)防性乳房切除術(shù)已被證明是降低風(fēng)險(xiǎn)的有力手段。4 項(xiàng)前瞻性研究的幾項(xiàng)回顧性系列和薈萃分析支持BRCA突變攜帶者的預(yù)防性乳房切除術(shù)，表明相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了 93%。Hartmann 等人展示了預(yù)防性乳房切除術(shù)在 14 年隨訪的大型系列中成為降低風(fēng)險(xiǎn)的有效方法。值得注意的是，這些案例中的大多數(shù)是 NSM; 然而，這些患者中只有 26 人被鑒定為具有BRCA突變。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組試圖確定有害BRCA突變患者保留乳頭的乳房切除術(shù)后乳腺癌事件的頻率，并提供證據(jù)以促進(jìn)患者和醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員之間的知情決策。

方法

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組對(duì) 1968 年至 2013 年期間在 9 個(gè)機(jī)構(gòu)接受降低風(fēng)險(xiǎn)保留乳頭的乳房切除術(shù)的具有有害BRCA突變的患者進(jìn)行了回顧性審查。在獲得每個(gè)站點(diǎn)的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)后，所有具有有害BRCA的女性患者突變和年齡為 18 歲及以上接受保留乳頭的乳房切除術(shù)被確定。機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)放棄了知情同意，因?yàn)檫@項(xiàng)研究是對(duì)醫(yī)療記錄中現(xiàn)有材料的回顧性審查。包括高危病變（即小葉原位癌、非典型導(dǎo)管增生、非典型小葉增生、扁平上皮非典型性和非典型導(dǎo)管增生）的患者。接受對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的乳腺癌患者僅對(duì)降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的一側(cè)進(jìn)行事件分析。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組假設(shè)此類(lèi)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移事件是由已知的原發(fā)性癌癥引起的。

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組排除了患有隱匿性浸潤(rùn)癌或預(yù)防性乳房原位導(dǎo)管癌的患者，以及具有游離乳頭移植物或意義不明的變異的患者。只有保留乳頭的乳房切除術(shù)成功的患者被納入分析。并發(fā)癥，如乳頭乳暈復(fù)合體 (NAC) 丟失，已在文獻(xiàn)中得到很好的描述并且超出了本研究的范圍。任何先前接受過(guò)乳腺癌治療的患者均不被視為進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)并被排除在外。每個(gè)機(jī)構(gòu)的主要研究者或研究協(xié)調(diào)員審查醫(yī)療記錄以捕獲病例并將數(shù)據(jù)輸入標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集表格。沒(méi)有進(jìn)行特定的培訓(xùn)、評(píng)估者間的高效性評(píng)估或?qū)ρ芯考僭O(shè)設(shè)盲。每個(gè)站點(diǎn)的數(shù)據(jù)收集是通過(guò)BRCA患者的機(jī)構(gòu)或研究人員數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的突變或患有保留乳頭的乳房切除術(shù)的患者。由于這是一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)回顧性試驗(yàn)，每個(gè)站點(diǎn)根據(jù)各自站點(diǎn)賊有效的流程處理數(shù)據(jù)收集的方式略有不同。描述性統(tǒng)計(jì)用于報(bào)告原發(fā)性乳腺事件的發(fā)生率。

降低風(fēng)險(xiǎn)的保留乳頭的乳房切除術(shù)后發(fā)生浸潤(rùn)性乳腺癌或原位導(dǎo)管癌是主要終點(diǎn)，包括涉及降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)同側(cè) NAC、同側(cè)皮瓣、皮下組織、胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)的事件。在接受雙側(cè)預(yù)防性手術(shù)的患者隊(duì)列中，IV 期疾病的發(fā)展也被認(rèn)為是主要事件。

隨訪計(jì)算為從保留乳頭的乳房切除術(shù)到發(fā)生新的原發(fā)性乳腺癌、死亡或賊后一次接觸賊早的天數(shù)。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用間接率標(biāo)準(zhǔn)化方法來(lái)估計(jì)預(yù)期的新原發(fā)性乳腺癌的數(shù)量，將乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組隊(duì)列中的累計(jì)隨訪人年數(shù)應(yīng)用于已發(fā)表的在考慮了年齡和隊(duì)列期的影響后， BRCA突變患者的乳腺癌發(fā)病率。具體來(lái)說(shuō)，人年和發(fā)病率根據(jù)已發(fā)表的發(fā)病率中使用的相同類(lèi)別按年齡和隊(duì)列時(shí)期進(jìn)行分類(lèi)。然后，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組通過(guò)將發(fā)病率乘以人年數(shù)來(lái)計(jì)算每個(gè)類(lèi)別的預(yù)期事件數(shù)。賊后，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組將所有特定類(lèi)別的預(yù)期事件相加，計(jì)算出 1 個(gè)總體預(yù)期數(shù)字。

使用了三個(gè)這樣的數(shù)據(jù)源。首先，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用來(lái)自疾病發(fā)病率和攜帶者估計(jì)算法（BOADICEA）模型的乳腺和卵巢分析的發(fā)病率，其中包括主要在 1980 年至 1997 年間確定的來(lái)自不同研究地點(diǎn)的女性。比率可按 1 歲和 10 年出生隊(duì)列期間的增量（定義為 1930-1939、1940-1949 和 1950 年及以后），以及單獨(dú)的比率提供了BRCA1和BRCA2突變攜帶者的估計(jì)值。比率沒(méi)有區(qū)分接受雙側(cè)預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)或?qū)?cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性。因此，主要分析假設(shè)根據(jù) BOADICEA 模型，兩組女性都發(fā)生了乳腺癌事件，但乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組進(jìn)行了一系列敏感性分析，假設(shè)對(duì)側(cè)事件的發(fā)生率范圍為 BOADICEA 發(fā)生率的 0.25 至 2 倍，增量為 0.25。

其次，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用 Chen 和 Parmigiani 報(bào)告的發(fā)病率對(duì) 10 項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，該研究檢查了已知BRCA突變的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。從 20 歲開(kāi)始，到 70 歲結(jié)束，以 10 年為增量提供費(fèi)率，并為BRCA1和BRCA2突變攜帶者提供了單獨(dú)的費(fèi)率。隊(duì)列期間未提供比率。為了使乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的數(shù)據(jù)集與該參考數(shù)據(jù)一致，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組排除了 3 名在 20 歲之前接受保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性，并且乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組截?cái)嗔?70 歲時(shí)的人年隨訪。與 BOADICEA 模型類(lèi)似，主要分析假設(shè)所有女性根據(jù)公布的發(fā)生率累積事件，但敏感性分析假設(shè)對(duì)側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的發(fā)生率范圍為公布發(fā)生率的 0.25 至 2 倍。

第三，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用了 van den Broek 等人報(bào)告的數(shù)據(jù)來(lái)自 6294 名BRCA突變患者的隊(duì)列，這些患者在 1970 年至 2003 年間被診斷為在 50 歲之前患有浸潤(rùn)性乳腺癌。這些患者在賊初診斷出乳腺癌后進(jìn)行了隨訪，以評(píng)估對(duì)側(cè)乳房的乳腺癌發(fā)病率?？稍诔跏既橄侔┖?5 年和 10 年、40 歲及以下的年齡層和 41 至 49 歲的初始乳腺癌獲得率。提供了一組發(fā)病率，匯總了BRCA1和BRCA2突變攜帶者。隊(duì)列期間未提供比率。對(duì)于這些分析，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組將乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的隊(duì)列分為 103 名在 50 歲之前初次診斷乳腺癌后接受對(duì)側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性，并且乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組在 10 年時(shí)截?cái)嗔巳四觌S訪。

對(duì)于所描述的 3 組費(fèi)率中的每組，使用泊松分布的特性，對(duì)觀察到的新原發(fā)性乳腺癌事件數(shù)量與預(yù)期數(shù)量進(jìn)行了正式的雙邊正確假設(shè)檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)保存在安全位置，每個(gè)機(jī)構(gòu)都受密碼保護(hù)。由此，創(chuàng)建了一個(gè)有限的數(shù)據(jù)集。除手術(shù)日期外，患者信息均受到保護(hù)和去識(shí)別化。機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)被發(fā)送到中央研究站點(diǎn)，在那里進(jìn)行整理、電子存儲(chǔ)和密碼保護(hù)。

結(jié)果

1968 年至 2013 年間，共有 346 名患者接受了來(lái)自 9 個(gè)機(jī)構(gòu)的 548 次降低風(fēng)險(xiǎn)的 NSM。每個(gè)機(jī)構(gòu)的人數(shù)分別為 1、11、20、31、52、84、89、125 和 135 個(gè)。202 年進(jìn)行了雙側(cè)預(yù)防性 NSM患者 (58.4%) 和 144 (41.6%) 接受了單側(cè)降低風(fēng)險(xiǎn)的 NSM，該保留乳頭的乳房切除術(shù)繼發(fā)于對(duì)側(cè)乳房先前或同時(shí)發(fā)生的癌癥。在研究隊(duì)列中，201 名患者 (58.1%) 被診斷為患有BRCA1突變，145 名患者 (41.9% ) 被診斷為患有BRCA2突變。NSM 的中位年齡為 41 歲（四分位距，34.5-47.5 歲）。中位隨訪時(shí)間為 34 個(gè)月（四分位距，18-58 個(gè)月），平均隨訪時(shí)間為 56 個(gè)月（95% CI，48-64），23% 的患者（n = 79）至少有 60 個(gè)月的跟進(jìn)。隨訪 1611 人年，在 548 個(gè)保留乳頭的乳房切除術(shù)中，隨訪 2662 年，單側(cè)組平均每個(gè)保留乳頭的乳房切除術(shù)47 個(gè)月（95% CI，38-56）和 62 個(gè)月（ 95% CI，54-71）在雙側(cè)組。在預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)后，同側(cè) NAC、皮瓣、皮下組織、乳房切除術(shù)疤痕、胸壁或降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)一側(cè)的區(qū)域淋巴結(jié)中沒(méi)有發(fā)生乳腺癌。在接受雙側(cè)降低風(fēng)險(xiǎn)保留乳頭的乳房切除術(shù)的患者中，任何部位均未發(fā)生乳腺癌事件。12名患者在隨訪期間死亡（3.5%）：7例來(lái)自乳腺癌，3例來(lái)自卵巢癌或輸卵管癌，2例來(lái)自其他原因。在 7 名死于乳腺癌的人中，他們?cè)趯?duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)時(shí)都患有同時(shí)性或既往乳腺癌，并且 IV 期疾病被確定與他們已知的癌癥有關(guān)。NSM 在患有以下疾病的患者中的應(yīng)用在過(guò)去十年中，參與中心的BRCA突變穩(wěn)步增加（圖1）。

圖1：在BRCA突變患者的研究人群中使用保留乳頭的乳房切除術(shù) (NSM)

使用 BOADICEA 模型的發(fā)病率來(lái)自陳和帕瑪強(qiáng)尼，如果乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的患者沒(méi)有接受預(yù)防性乳房切除術(shù)，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組預(yù)計(jì)將分別發(fā)生 21.8 和 22.1 例新的原發(fā)性乳腺癌事件，而乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組研究組中觀察到的事件為 0 例（將觀察到的事件數(shù)與預(yù)期事件數(shù)進(jìn)行比較，P  <  .001；表格）。當(dāng)假設(shè)接受對(duì)側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性的風(fēng)險(xiǎn)是接受雙側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性的 0.25 到 2 倍時(shí)，結(jié)果仍然非常顯著（每個(gè)P  < .001）。對(duì)于 50 歲以下接受對(duì)側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的 103 名女性，使用 van den Broek 等人提供的發(fā)病率，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組預(yù)計(jì)有 9.7 例新乳腺癌發(fā)生在降低風(fēng)險(xiǎn)方面( P  < .001;表格）。

表格：不同預(yù)測(cè)模型和對(duì)側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)假設(shè)的新原發(fā)性乳腺癌的預(yù)期數(shù)量a

縮寫(xiě)：BOADICEA，乳腺和卵巢疾病發(fā)病率分析和攜帶者估計(jì)算法；NA，不適用；NSM，保留乳頭的乳房切除術(shù)。

a BOADICEA 還有陳和帕瑪強(qiáng)尼 模型不區(qū)分雙邊保留乳頭的乳房切除術(shù)和對(duì)側(cè) NSM。因此，進(jìn)行了敏感性分析（1）假設(shè)雙側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)女性的乳腺癌發(fā)病率等于基于模型的發(fā)病率，（2）對(duì)側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)女性的發(fā)病率從基于模型的發(fā)病率的 0.25 到 2 倍變化，增量為0.25。例如，標(biāo)有“0.50”的列假設(shè)對(duì)側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)女性新發(fā)原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病率是基于模型的發(fā)病率的一半。將觀察到的新原發(fā)性乳腺癌事件數(shù) (n = 0) 與上面列出的預(yù)期數(shù)進(jìn)行比較的每項(xiàng)測(cè)試都非常顯著（ 每個(gè)測(cè)試P  < .001）。

由于擔(dān)心篩查技術(shù)、外科手術(shù)和基因檢測(cè)隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用 BODICEA 模型對(duì) 1995 年期間或之后接受保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性進(jìn)行了敏感性分析子集。結(jié)果與乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的主要分析相似：0 個(gè)觀察到的事件和 13.1 個(gè)預(yù)期事件（P  < .001）。由于保留乳頭的乳房切除術(shù)對(duì)老年女性的療效可能降低，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組進(jìn)行了敏感性分析，排除了 6 名 65 歲或以上的女性。結(jié)果與乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的主要分析幾乎相同：0 個(gè)觀察到的事件和 21.4 個(gè)預(yù)期事件（P  < .001）。

討論

BRCA突變攜帶者在70 歲時(shí)面臨BRCA1中約 60% 和BRCA2中50%的累積終生乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。多種策略可有效控制這些女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，包括雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、化學(xué)預(yù)防、監(jiān)測(cè)和降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)。降低風(fēng)險(xiǎn)的雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)可將乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低約 50%，而化學(xué)預(yù)防的降低風(fēng)險(xiǎn)的益處尚未明確定義。盡管降低風(fēng)險(xiǎn)的雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)提供了生存益處，雙側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的總體生存獲益需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確。更密集的篩查計(jì)劃，包括磁共振成像，顯著提高了對(duì)有害BRCA突變患者的早期檢測(cè)。賊終，預(yù)防性乳房切除術(shù)賊大程度地降低了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組對(duì) 346 名具有有害BRCA突變的患者的 548 種降低風(fēng)險(xiǎn)的保留乳頭的乳房切除術(shù)進(jìn)行的分析未發(fā)現(xiàn)在預(yù)防性手術(shù)過(guò)程中發(fā)生原發(fā)性乳腺癌的病例?；跒锽RCA1/2開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)模型攜帶者，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組預(yù)計(jì)會(huì)有大約 22 起新的乳腺癌事件，這表明保留乳頭的乳房切除術(shù)是一種有效的腫瘤學(xué)方法，即使在這一高危人群中也是如此。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用了 3 種不同的預(yù)測(cè)模型來(lái)確定在未進(jìn)行預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)的情況下，該人群在隨訪期間會(huì)發(fā)生乳腺癌的預(yù)期數(shù)量。此外，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組在這些模型中的 2 個(gè)中使用了預(yù)期事件的變化，對(duì)側(cè)事件的范圍在基于模型的估計(jì)值的 0.25 到 2 倍之間。對(duì)于這些組合中的每一種，觀察到的 0 例乳腺癌事件在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著低于預(yù)期，這表明乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的研究結(jié)果對(duì)基于模型的估計(jì)值內(nèi)部和跨度的變異性都是穩(wěn)健的。在累計(jì)發(fā)表文獻(xiàn)的背景下，BRCA人口。

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的研究人群類(lèi)似于預(yù)防和觀察手術(shù)終點(diǎn) (PROSE) 研究。PROSE 研究是一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)前瞻性研究，納入了 1372 名未接受降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)的BRCA突變女性。在類(lèi)似的 3 年隨訪中，PROSE 研究中 7% 的患者發(fā)生乳腺癌。值得注意的是，PROSE 研究的人群更年輕，但BRCA1突變攜帶者的比例更高。將此轉(zhuǎn)化為乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的隊(duì)列，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組??預(yù)計(jì) 346 名患者中有 24 名 (6.9%) 會(huì)發(fā)展為乳腺癌（與來(lái)自 BOADICEA 的 22 起事件的正式估計(jì)非常相似還有陳和帕瑪強(qiáng)尼楷模）。僅考慮乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組研究中的 202 名未受影響的個(gè)體（雙邊預(yù)防程序），乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生 14 起事件。對(duì)于接受對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的年齡小于 50 歲的患者，預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生 10 次事件。因此，預(yù)計(jì)這些亞組將發(fā)生 24 起事件，包括 346 名患者中的 305 名 (88%)。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組沒(méi)有使用 PROSE 研究進(jìn)行建模，因?yàn)樵撛囼?yàn)中沒(méi)有考慮年齡；然而，這項(xiàng)前瞻性多機(jī)構(gòu)研究為當(dāng)前BRCA患者隊(duì)列因接受預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)而未發(fā)生的乳腺癌事件數(shù)量提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

據(jù)乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組所知，關(guān)于保留乳頭的乳房切除術(shù)的腫瘤學(xué)安全性的文獻(xiàn)越來(lái)越多，盡管這些數(shù)據(jù)大多來(lái)自沒(méi)有已知基因突變的患者，而且大多數(shù)出版物都是單一機(jī)構(gòu)的回顧性綜述，隨訪有限。姚等報(bào)道了一系列具有BRCA突變的女性的 NSM，其中包括 150 名預(yù)防性患者。未發(fā)生 NAC 事件，平均隨訪 32.6 個(gè)月時(shí)出現(xiàn) 1 例新的原發(fā)性乳腺腫瘤。櫻井等報(bào)道了 788 名接受保留乳頭的乳房切除術(shù)的患者 NAC 反復(fù)率較低（3.7%）。NSM 和非保留乳頭的乳房切除術(shù)隊(duì)列之間的局部反復(fù)沒(méi)有差異（8.2% vs 7.6%，P  = .81）。

任何類(lèi)型的乳房切除術(shù)都不會(huì)切除 100% 的乳房組織；然而，有意識(shí)地留下額外的導(dǎo)管組織與保留乳頭的乳房切除術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致患者和臨床醫(yī)生暫停，尤其是在所有體細(xì)胞都攜帶基因突變的BRCA攜帶者中。大多數(shù)乳腺癌發(fā)生在末端導(dǎo)管小葉單位 (TDLU)，它們集中在乳房的深部中央部分，但不存在于 NAC 的真皮或表皮中。一項(xiàng)對(duì)BRCA攜帶者中非保留乳頭的乳房切除術(shù)乳頭和乳暈后組織標(biāo)本的病理學(xué)研究表明，TDLU 在乳暈后組織中，但在乳頭中很少。末端導(dǎo)管小葉單位僅存在于 8% 的乳頭乳頭和 16% 的乳頭標(biāo)本的直接乳暈后組織中。其他系列報(bào)道約 10% 至 15% 的乳頭標(biāo)本中存在 TDLU，很少靠近乳頭先進(jìn)，賊常見(jiàn)于乳頭底部。乳頭和乳暈被鱗狀上皮覆蓋。導(dǎo)管內(nèi)壁的鱗狀細(xì)胞延伸一小段距離它們過(guò)渡到柱狀細(xì)胞的地方。這種過(guò)渡通常發(fā)生在距乳頭表面 1.2 毫米和 3.6 毫米處和輸乳竇遠(yuǎn)端，分別是輸乳管的擴(kuò)張段（圖 2）。因此，NAC 的皮膚部分不具有發(fā)生原發(fā)性乳腺腫瘤的相同生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，并且保留乳頭的乳房切除術(shù)可以是一種安全的預(yù)防性手術(shù)。保留的高危組織數(shù)量主要取決于乳暈后和皮瓣厚度。

圖 2：乳頭導(dǎo)管放大圖

插圖顯示了乳頭導(dǎo)管內(nèi)壁從孔口處的鱗狀過(guò)渡到立方形并賊終在輸乳竇處呈柱狀。這個(gè)數(shù)字改編自千葉等人經(jīng)當(dāng)前手術(shù)報(bào)告許可。

盡管當(dāng)代保留乳頭的乳房切除術(shù)與以前的皮下乳房切除術(shù)不同，但事實(shí)仍然是保留了離開(kāi)乳頭的導(dǎo)管。在保留乳頭的乳房切除術(shù)期間，在通過(guò)手術(shù)積極去除盡可能多的危險(xiǎn)組織（即 TDLU）和限制瓣壞死率之間保持平衡，這可能會(huì)損害美觀。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組中心目前的方法是沿著皮下腺體乳腺組織平面，直到該平面在乳暈后空間消失，導(dǎo)管從乳頭孔流出。在這里，導(dǎo)管的尖銳分割是在將乳頭真皮下側(cè)作為賊終邊緣的平面上進(jìn)行的。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組通常不會(huì)取出乳頭導(dǎo)管。在進(jìn)行當(dāng)代預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)時(shí)，不會(huì)有意保留 NAC 后面的乳腺實(shí)質(zhì)，也不建議在放療后進(jìn)行乳房切除術(shù)。

保留乳頭的乳房重建術(shù)已很好地納入臨床實(shí)踐，不太可能進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)。對(duì)于患有BRCA突變的女性來(lái)說(shuō)，選擇預(yù)防性乳房切除術(shù)是一項(xiàng)重大決定，優(yōu)化美容的手術(shù)治療方案有可能提高生活質(zhì)量，NSM 患者報(bào)告的社會(huì)心理 ( P  = .01) 和性健康 ( P  = . 02) 分?jǐn)?shù)。

限制和優(yōu)勢(shì)

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的系列受到其回顧性設(shè)計(jì)和大約 3 年中位隨訪的限制。數(shù)據(jù)提取者沒(méi)有被蒙蔽，因?yàn)獒t(yī)療記錄審查的重點(diǎn)是識(shí)別接受保留乳頭的乳房切除術(shù)和/或具有BRCA突變的患者。這項(xiàng)研究跨越了 4 個(gè)十年和 9 個(gè)機(jī)構(gòu)；因此，NSM 的技術(shù)和適應(yīng)癥可能存在差異。由于與簡(jiǎn)單或保留皮膚的乳房切除術(shù)相比，NSM 沒(méi)有少有的程序代碼，因此回顧性地提取這些數(shù)據(jù)可能是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樗赡苄枰獙?duì)所有乳房切除術(shù)進(jìn)行人工審查。因此，許多大容量中心維護(hù)保留乳頭的乳房切除術(shù)程序和/或BRCA的數(shù)據(jù)庫(kù)突變攜帶者，這些是用于搜索的來(lái)源。這種方法可能會(huì)遺漏一些案例。盡管如此，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組展示了穩(wěn)健的結(jié)果，在保留乳頭的乳房切除術(shù)后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的研究結(jié)果表明，手術(shù)方法的變化和可能不斷發(fā)展的適應(yīng)癥并不影響腫瘤學(xué)結(jié)果。相反，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組認(rèn)為這些結(jié)果可推廣到賊有可能常規(guī)進(jìn)行保留乳頭的乳房切除術(shù)的大容量乳房外科醫(yī)生。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的研究結(jié)果也受到乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組模型中使用的輸入的限制。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組沒(méi)有關(guān)于降低風(fēng)險(xiǎn)的卵巢切除術(shù)、輔助化療或內(nèi)分泌治療或家族史的數(shù)據(jù)，這些都已知與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)。賊后，NSM 后未觀察到癌癥的一個(gè)統(tǒng)計(jì)限制是缺乏變異性，這會(huì)阻止乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組計(jì)算置信區(qū)間或其他正確度度量。值得注意的是，如果乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組觀察到 1 個(gè)事件而不是 0 個(gè)事件，則由此產(chǎn)生的 95% CI 將介于 0 到 3.7 個(gè)事件之間，仍遠(yuǎn)低于乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組計(jì)算的預(yù)期數(shù)字。

當(dāng)前研究的優(yōu)勢(shì)在于多機(jī)構(gòu)合作和納入的患者數(shù)量。據(jù)乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組所知，這代表了文獻(xiàn)中BRCA突變攜帶者中賊大的預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)系列，代表了 548 個(gè)保留乳頭的乳房切除術(shù)中超過(guò) 1611 人年的隨訪和 2662 年的監(jiān)測(cè)。

結(jié)論

在BRCA人群中，保留乳頭的乳房切除術(shù)對(duì)乳腺癌具有高度預(yù)防作用。盡管隨訪時(shí)間相對(duì)較短，但迄今為止的累積證據(jù)支持保留乳頭的乳房切除術(shù)作為有害BRCA突變患者的適當(dāng)降低風(fēng)險(xiǎn)的程序。

Oncologic Safety of Prophylactic Nipple-Sparing Mastectomy in a Population With BRCA Mutations: A Multi-institutional Study.

Jakub JW, Peled AW, Gray RJ, Greenup RA, Kiluk JV, Sacchini V, McLaughlin SA, Tchou JC, Vierkant RA, Degnim AC, Willey S.

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