【佳學(xué)基因檢測】骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測
骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測導(dǎo)讀
骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，主要在青少對時(shí)期發(fā)病，在所有兒童癌癥中占比約2.4%。該病最常見于10至30歲的人群中，男性患者略多于女性。流行病學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)，非裔美國人、亞裔/太平洋島民和西班牙裔人群患骨肉瘤的比例高于白人。
佳學(xué)基因致力于揭示骨肉瘤的具體發(fā)病機(jī)制，已有多項(xiàng)基因解碼指出若干流行病學(xué)因素可能與其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升密切相關(guān)。例如，遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、Li-Fraumeni 綜合征、Rothmund-Thompson 綜合征以及Bloom和Werner綜合征患者被認(rèn)為患骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。此外，骨Paget病、骨纖維發(fā)育不良和放射線暴露等也被認(rèn)為是與老對人骨肉瘤發(fā)病相關(guān)的誘發(fā)因素。有趣的是，相比一般人群，身材較高的人被觀察到患骨肉瘤的概率更大。
骨肉瘤包含多個(gè)亞型，其中大部分屬于高級別，并表現(xiàn)出高度侵襲性，高度轉(zhuǎn)移性。盡管治療手段不斷進(jìn)步，但整體預(yù)后仍不甚理想。由于個(gè)體間基因差異的存在，化療藥物的療效和不良反應(yīng)呈顯著異質(zhì)性。佳學(xué)基因之所以深入探究這些差異背后的基因信息基礎(chǔ)，是希望推動(dòng)骨肉瘤治療的進(jìn)一步發(fā)展。
單核苷酸多態(tài)性（SNP）是指基因組中某個(gè)位點(diǎn)上的單個(gè)堿基變異，存在于外顯子、內(nèi)含子或調(diào)控區(qū)域。SNP常與基因表達(dá)水平變化、癌癥風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后相關(guān)，并且常常處于與致病位點(diǎn)的連鎖不平衡狀態(tài)。目前已有基因解碼指出多個(gè)與骨肉瘤預(yù)后密切相關(guān)的基因和代謝通路，包括ABCB1、GSTP2、VEGFD、GRM4及一些參與DNA修復(fù)的關(guān)鍵酶。佳學(xué)基因已總結(jié)了這些SNP在預(yù)測骨肉瘤治療結(jié)果方面的基因解碼證據(jù)。
基因解碼還發(fā)現(xiàn)了一些在細(xì)胞生長與抑癌功能方面關(guān)鍵基因中的常見SNP，提出其可能影響骨肉瘤易感性，例如CTLA-4、ERCC2與TP53等。但這些基因解碼通常受限于樣本量較小，結(jié)果之間缺乏一致性，難以形成確切結(jié)論。此外，在胃癌等疾病中，已有基因解碼顯示不同族群之間的SNP與疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)存在差異，這也提示佳學(xué)基因在合并不同種族的數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。
雖然已有若干系統(tǒng)評價(jià)探索了某些特定基因或單個(gè)SNP與骨肉瘤之間的關(guān)系，但迄今為止，關(guān)于所有與骨肉瘤相關(guān)SNP的系統(tǒng)整合分析仍較為稀缺。這一現(xiàn)狀突顯了對該領(lǐng)域進(jìn)行更全面基因解碼的必要性。
佳學(xué)基因的系統(tǒng)評價(jià)工作正是為填補(bǔ)這一空白而展開，旨在全面梳理和評估與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SNP證據(jù)。雖然過去的薈萃分析已對部分候選基因進(jìn)行了探討，但涵蓋所有潛在相關(guān)SNP的系統(tǒng)性綜述，特別是結(jié)合種族因素進(jìn)行分析的基因解碼仍非常有限。因此，該評價(jià)不僅著眼于骨肉瘤相關(guān)SNP的全面識別與分析，還高度關(guān)注種族差異對骨肉瘤遺傳易感性的影響。這一工作將為深入理解骨肉瘤的遺傳機(jī)制提供重要基礎(chǔ)，也有望為臨床個(gè)體化診療方案的制定提供理論支持。
骨肉瘤的易感基因解碼是如何進(jìn)行的？
主分析和留一分析的結(jié)果
本薈萃分析僅納入 48 項(xiàng)遺傳關(guān)聯(lián)基因解碼。針對 23 個(gè)不同基因的 37 種遺傳變異（35 個(gè) SNP 和 2 個(gè) DELINS），至少有兩項(xiàng)獨(dú)立基因解碼可用，這使佳學(xué)基因檢測能夠進(jìn)行 183 項(xiàng)薈萃分析。佳學(xué)基因檢測使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算了薈萃分析中包括的 35 種遺傳變異的匯總優(yōu)勢比 (OR) 和 95％ 置信度。在主要分析中，8 個(gè)基因（CTLA-4、ERCC3、IL-8、PRCKG、RECQL5、TNF-α、XRCC3 和 VEGF）的 12 種變異的匯總 OR 與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。而在敏感性分析中，MDM2的2個(gè)SNP 與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。佳學(xué)基因檢測計(jì)算了 5 種遺傳模型（純合、雜合、顯性、隱性和等位基因）的匯總 OR。佳學(xué)基因檢測還分別報(bào)告了亞洲人和高加索人種的估計(jì)值，以基因解碼種族的影響。表1顯示了合并分析或其中一個(gè)人群中與骨肉瘤相關(guān)的基因變異。
表 1.與骨肉瘤相關(guān)的基因變異。
| SNV | 染色體 | 模型 | 或 (95% 置信區(qū)間) P 值 | I2 % | Q值 | 異質(zhì)性P值 | 病例組與對照組 | #亞洲基因解碼 | 亞裔 OR (95% CI) | #基因解碼白種人 | 白種人 OR (95% CI) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| VEGF rs699947 | 6 | CA 與 CC | 1.33[1.10;1.61]0.018 | 0 | 0.86 | 0.83 | 709 對 874 (4) | 4 ???? | 1.33[1.10;1.61 | 0 | |
| AA 與 CC | 1.89[1.31; 2.72] 0.012 | 0 | 1.69 | 0.64 | 709 對 874 (4) | 4 ???? | 1.89[1.31; 2.72] | 0 | |||
| CA + AA 與 CC | 1.46[1.16; 1.84]0.014 | 0 | 1.48 | 0.69 | 709 對 874 (4) | 4???? | 1.46[1.16; 1.84 | 0 | |||
| AA 與 CC + CA | 1.64[1.24;2.16]0.011 | 0 | 1.10 | 0.77 | 709 對 874 (4) | 4 ???? | 1.64[1.24;2.16] | 0 | |||
| C 對比 A | 1.40[1.16;1.70]0.011 | 0 | 1.9 | 0.59 | 709 對 874 (4) | 4 ???? | 1.40[1.16；1.70] | 0 | |||
| VEGF rs3025039 | 6 | CT 與 CC | 1.15[1.08;1.22]0.0008 | 0 | 1.24 | 0.99 | 1913對與2302對（9） | 9 ???? | 1.15[1.08；1.22] | 0 | |
| TT 與 CC | 1.73[1.38;2.16]0.0005 | 0 | 4.83 | 0.77 | 1913對與2302對（9） | 9???? | 1.73[1.38；2.16] | 0 | |||
| CT + TT 對抗 CC | 1.25[1.17；1.33<0.0001 | 0 | 0.56 | 0.99 | 1913對與2302對（9） | 9 ???? | 1.25[1.17;1.33 | 0 | |||
| TT 與 CC + CT | 1.61[0.92; 2.82] 0.09 | 75.3 | 32.37 | < 0.0001 | 1913對與2302對（9） | 9 ???? | 1.61[0.92; 2.82] | 0 | |||
| T 與 C | 1.27[1.18;1.36]<0.0001 | 0 | 2.83 | 0.94 | 1913對與2302對（9） | 9 ??? | 1.27[1.18;1.36] | 0 | |||
| VEGF rs1570360 | 6 | GA 與 AA | 1.16[0.95;1.42]0.08 | 0 | 0.25 | 0.88 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.16 [0.95; 1.42] | 0 | |
| GG 對陣 AA | 1.44[1.33；1.55]0.0023 | 0 | 0.02 | 0.99 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.44[1.33；1.55] | 0 | |||
| GA + GG 與 AA | 1.24[0.996；1.54]0.051 | 0 | 0.36 | 0.83 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.24 [0.996; 1.54] | 0 | |||
| GG 與 AA + GA | 1.36[1.29;1.43]0.002 | 0 | 0.01 | 0.99 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.36[1.29；1.43] | 0 | |||
| G 與 A | 1.24[1.02;1.5]0.042 | 0 | 0.47 | 0.79 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.24[1.02；1.5] | 0 | |||
| VEGF rs2010963 | 6 | CG 與 CC | 1.30[1.13;1.50]0.004 | 0 | 2.61 | 0.86 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.30[1.13; 1.50] | 0 | |
| GG 對 CC | 1.56[1.12;2.18]0.018 | 37 | 69.55 | 0.15 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.56[1.12; 2.18] | 0 | |||
| CG + GG 對抗 CC | 1.35[1.094;1.65]0.013 | 13 | 6.93 | 0.33 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.35[1.094；1.65] | 0 | |||
| GG 對陣 CG + CC | 1.47 [0.90; 2.50] 0.12 | 85 | 39.44 | < 0.0001 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.47 [0.90; 2.50] | 0 | |||
| G 與 C | 1.26[1.06;1.49]0.017 | 44 | 10.69 | 0.098 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.26[1.06；1.49] | 0 | |||
| VEGF rs10434 | 6 | GA 與 GG | 1.08[0.98;1.18]0.11 | 0 | 0.92 | 0.97 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.08[0.98;1.18] | 0 | |
| AA 對陣 GG | 1.21[1.07;1.37]]0.012 | 0 | 0.81 | 0.98 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.21[1.07;1.37]] | 0 | |||
| GA + AA 對比 GG | 1.12[1.01;1.21]0.034 | 0 | 0.91 | 0.96 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.12[1.01; 1.21] | 0 | |||
| AA 對比 GG + GA | 1.17[1.08;1.27]0.004 | 0 | 041 | 0.99 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.17[1.08;1.27] | 0 | |||
| G 與 A | 1.10[1.04;1.17]0.01 | 0 | 0.83 | 0.97 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.10[1.04; 1.17] | 0 | |||
| CTLA-4 rs5742909 | 2 | CT 與 CC | 1.31[0.06;27.42]0.47 | 50 | 2.01 | 0.16 | 389 比 413（2） | 2 | 1.31[0.06;27.42] | 0 | |
| TT 與 CC | 2.5[1.4;4.4]0.032 | 0 | 0.01 | 0.91 | 389 比 413（2） | 2 | 2.5[1.4;4.4]0.032 | 0 | |||
| CT + TT 對抗 CC | 1.41[0.085;23.48]0.36 | 0 | 1.9 | 0.168 | 389 比 413（2） | 2 | 1.41 [0.085; 23.48] | 0 | |||
| TT 與 CC + CT | 2.30[1.71；3.08]0.017 | 47 | 0.001 | 0.95 | 389 比 413（2） | 2 | 2.30[1.71；3.08] | 0 | |||
| T 與 C | 1.43 [0.178; 11.47] 0.28 | 31 | 1.45 | 0.23 | 389 比 413（2） | 2 | 1.43 [0.178; 11.47] | 0 | |||
| CTLA-4 rs231775 | 2 | GA 與 GG | 1.02[0.37;2.8]0.94 | 50 | 5.96 | 0.11 | 693 對 754 (4) | 3 | 1.25 [0.89; 1.75] | 1 | 0.28[0.08；1.001] |
| AA 對陣 GG | 1.93[0.96;3.91]0.06 | 0 | 2.79 | 0.43 | 693 對 754 (4) | 3 | 2.24[2.14; 2.34] | 1 | 0.72[0.20;2.59] | ||
| GA + AA 對比 GG | 0.69[0.06;7.80]0.66 | 92 | 36.54 | < 0.0001 | 693 對 754 (4) | 3 | 1.40[1.04；1.88] | 1 | 2.40（0.70-8.18） | ||
| AA 對比 GG + GA | 0.75[0.5;1.11] 0.1 | 0 | 2.17 | 0.54 | 693 對 754 (4) | 3 | 1.98[1.73；2.26] | 1 | 2.24[1.21；4.15] | ||
| G 與 A | 1.1[0.5; 2.4] 0.72 | 87 | 22.26 | < 0.0001 | 693 對 754 (4) | 3 | 1.38[1.20;1.59] | 1 | 1.36[0.87; 2.14] | ||
| ERCC3 rs4150506 | 19 | CT 與 CC | 1.26[1.04;1.53]0.04 | 0 | 0.02 | 0.90 | 522與1047(2) | 2 | 1.26[1.04；1.53] | 0 | |
| TT 與 CC | 1.78[1.20;2.63]0.004 | 0 | 0.40 | 0.53 | 522與1047(2) | 2 | 1.78[1.20;2.63] | 0 | |||
| CT + TT 對抗 CC | 1.35[1.09;1.67]0.006 | 0 | 0.1 | 0.75 | 522與1047(2) | 2 | 1.35[1.09；1.67] | 0 | |||
| TT 與 CC + CT | 1.62[1.11;2.37]0.01 | 0 | 0.47 | 0.49 | 522與1047(2) | 2 | 1.62[1.11; 2.3] | 0 | |||
| C 與 T | 1.33[1.12;1.57]0.001 | 0 | 0.33 | 0.56 | 522與1047(2) | 2 | 1.33[1.12；1.57] | 0 | |||
| IL-8 rs4073 | 4 | TA 與 TT | 1.60[0.99; 2.6] 0.0501 | 0 | 0.04 | 0.85 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.60[0.99; 2.6] | 0 | |
| AA 對抗 TT | 1.95[1.53;2.50]0.02 | 0 | 0.01 | 0.94 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.95[1.53；2.50] | 0 | |||
| TA + AA 對抗 TT | 1.70[1.05;2.73]0.05 | 0 | 0.001 | 0.96 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.70[1.05；2.73] | 0 | |||
| AA 與 TA + TT | 1.67[1.39;2.01] 0.02 | 0 | 0.001 | 0.95 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.67[1.39；2.01] | 0 | |||
| A 與 T | 1.6[1.03;2.49]0.05 | 0 | 0.07 | 0.8 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.6[1.03；2.49] | 0 | |||
| IL-6 rs1800795 | 7 | GC 與 GG | 1.09[0.79;1.51]0.53 | 88 | 8.57 | 0.003 | 286 對 366 （2） | 1 | 1.57 [1.04; 2.36] | 1 | 0.55[0.31；1.002] |
| CC 對陣 GG | 1.0[0.72;1.54]0.77 | 85 | 6.77 | 0.0093 | 286 對 366 （2） | 1 | 1.77 [1.02; 3.07] | 1 | 0.63[0.37;1.10] | ||
| GC + CC 對抗 GG | 1.14[0.82；1.59]0.43 | 97 | 33.65 | < 0.0001 | 286 對 366 （2） | 1 | 2.03 [1.37; 3.0] | 1 | 0.51[0.29；1.005] | ||
| CC 對比 GG + GC | 1.06[0.002；721.8] 0.92 | 6 | 6.77 | 0.0093 | 286 對 366 （2） | 1 | 0.45[030;1.001] | 1 | 0.70[0.41；1.21] | ||
| C 與 G | 1.09[0.87;1.38]0.50 | 97 | 0.95 | < 0.0001 | 286 對 366 （2） | 1 | 1.76[1.31；2.36] | 1 | 0.45 [0.30;1.004] | ||
| IL-10 rs1800896 | 1 | AG 與 AA | 1.23[0.85;1.76]0.27 | 61 | 2.6 | 0.2 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.07 [0.72; 1.59] | 1 | 2.67 [0.95; 7.50] |
| GG 對陣 AA | 1.92[0.64；5.75] 0.08 | 0 | 0.13 | 0.72 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.85[1.10;3.09] | 1 | 2.3 [0.79; 6.67] | ||
| AG + GG 對抗 AA | 1.38[0.99;1.90] 0.052 | 0 | 0.88 | 0.35 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.29 [0.91; 1.82] | 1 | 2.02[0.84；4.89] | ||
| GG 對陣 AA + AG | 1.36[0.03; 57.5] 0.48 | 58 | 2.39 | 0.12 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.80[1.10; 3.0] | 1 | 1 [0.57; 1.75] | ||
| G 與 A | 1.31[0.48；3.60]0.184 | 0 | 0.48 | 0.49 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.39[1.06；1.81] | 1 | 1.17 [0.79; 1.74] | ||
| GSTP1 rs1695 | 11 | AG 與 AA | 1.19[0.79;1.81]0.21 | 0 | 1.09 | 0.58 | 400 對 783 （3） | 1 | 1.43 [0.93; 2.18] | 2 | 1.08[0.82；1.40] |
| GG 對陣 AA | 2.09[0.64;6.88]0.17 | 21.1 | 2.54 | 0.28 | 400 對 783 （3） | 1 | 3.33[1.53；7.30] | 2 | 1.50 [0.60; 3.70] | ||
| AG + GG 對抗 AA | 1.30 [0.73 2.31] 0.18 | 10.3 | 2.23 | 0.33 | 400 對 783 （3） | 1 | 1.66[1.11;2.49] | 2 | 1.1276 [0.99; 1.27] | ||
| GG 對陣 AA + AG | 1.91 [0.69; 5.31] 0.11 | 0 | 1.98 | 0.37 | 400 對 783 （3） | 1 | 2.85 [1.34; 6.05] | 2 | 1.44 [0.52; 3.98] | ||
| G 與 A | 1.31[0.78;2.20]0.15 | 0 | 3.06 | 0.22 | 400 對 783 （3） | 1 | 1.6170[1.19；2.20] | 2 | 1.141[1.05；1.24] | ||
| PRKCG rs454006 | 19 | CT 與 TT | 0.96[0.09；10.29]0.86 | 70 | 3.34 | 0.07 | 998 對 998 (2) | 2 | 0.96[0.09；10.29] | 0 | |
| CC 與 TT | 1.94[1.69;2.23]0.01 | 0 | 0.01 | 0.94 | 998 對 998 (2) | 2 | 1.94[1.69；2.23] | 0 | |||
| CT + CC 對陣 TT | 1.20[0.34;4.20]0.32 | 15 | 1.18 | 0.28 | 998 對 998 (2) | 2 | 1.20 [0.34; 4.20] | 0 | |||
| CC 對陣 CT + TT | 1.99 [0.82; 4.83] 0.07 | 0 | 0.28 | 0.60 | 998 對 998 (2) | 2 | 1.99 [0.82; 4.83] | 0 | |||
| C 與 T | 1.35[1.11;1.63]0.03 | 0 | 0.05 | 0.83 | 998 對 998 (2) | 2 | 1.35[1.11; 1.63] | 0 | |||
| RECQL5 rs820196 | 17 | TC 與 TT | 1.31[1.11;1.55]0.03 | 0 | 0.01 | 0.94 | 397 比 441（2） | 2 | 1.31[1.11;1.55] | 0 | |
| CC 與 TT | 2.52 [1.60; 4.0] < 0.0001 | 0 | 0.15 | 0.70 | 397 比 441（2） | 2 | 2.52 [1.60; 4.0] | 0 | |||
| TC + CC 對抗 TT | 1.49[1.03; 2.14] 0.05 | 0 | 0.04 | 0.84 | 397 比 441（2） | 2 | 1.49[1.03; 2.14] | 0 | |||
| CC 與 TT + TC | 2.15[1.41；3.29]0.0004 | 0 | 0.15 | 0.79 | 397 比 441（2） | 2 | 2.15[1.41；3.29] | 0 | |||
| C 與 T | 1.44[1.19；1.76]0.0003 | 0 | 0.11 | 0.74 | 397 比 441（2） | 2 | 1.44[1.19；1.76] | 0 | |||
| TNF-α rs1800629 | 6 | GA 與 GG | 1.18[0.46；3.05]0.52 | 16 | 2.38 | 0.30 | 227 比 370（3） | 1 | 1.06[0.56;2.01] | 2 | 1.26 [0.77; 2.06] |
| AA 對陣 GG | 3.46 [0.40; 29.90] 0.09 | 0 | 0.17 | 0.67 | 160 對 259 （2） | 1 | 4.0 [1.41; 11.38] | 1 | 2.84[0.83；9.68] | ||
| GA + AA 對比 GG | 1.37 [0.50; 3.78] 0.31 | 33 | 2.98 | 0.23 | 227 比 370（3） | 1 | 1.39 [0.76; 2.53] | 2 | 1.37 [0.86; 2.18] | ||
| AA 對比 GG + GA | 3.26 [0.22; 48.28] 0.11 | 0 | 0.29 | 0.60 | 160 對 259 （2） | 1 | 1.39 [0.76; 2.53] | 1 | 1.37 [0.86; 2.18] | ||
| A 對 G | 1.46 [0.54; 3.93] 0.24 | 44 | 3.57 | 0.17 | 227 比 370（3） | 1 | 1.61[1.04；2.50] | 2 | 1.46 [0.54; 3.93] | ||
| TNF-α rs 361525 | 6 | GA 與 GG | 0.53[0.28;0.98]0.04 | 70 | 3.34 | 0.07 | 143 對 210 （2） | 1 | 0.80[0.39；1.63] | 1 | 0.17[0.04; 0.76] |
| AA 對陣 GG* | 不適用 | ||||||||||
| GA + AA 與 GG* | 不適用 | ||||||||||
| AA 與 GG + GA* | 不適用 | ||||||||||
| A 對 G | 0.65[0.38;1.124]0.124 | 4.03 | 0.045 | 143 對 210 （2） | 1 | 0.95[0.51；1.76] | 1 | 0.18[0.04;0.8] | |||
| TP53 rs1042522 | 17 | CG 與 CC | 0.79[0.34;1.82]0.43 | 75 | 12.0 | 0.01 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.50[1.03；2.20] | 3 | 0.59[0.36；1.001] |
| GG 對 CC | 1.50[0.66;3.38]0.21 | 31.6 | 4.38 | 0.22 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.89[1.16；3.07] | 3 | 1.16 [0.26; 5.08] | ||
| CG + GG 對抗 CC | 0.98[0.49; 1.93] 0.91 | 66.2 | 8.90 | 0.03 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.57[1.10;2.25] | 3 | 0.77[0.40；1.50] | ||
| GG 對陣 CC + CG | 1.70[0.70;4.13]0.15 | 0 | 2.84 | 0.41 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.47 [0.96; 2.26] | 3 | 1.91 [0.28; 13.23] | ||
| G 與 C | 1.182 [0.74; 1.88] 0.34 | 51.4 | 6.18 | 0.10 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.38[1.09；1.75] | 3 | 1.09[0.47；2.56] | ||
| XRCC3 rs861539 | 14 | CT 與 CC | 1.37[1.34;1.39]0.0002 | 0 | 0.001 | 0.97 | 484 對比 910(3) | 2 | 1.36[1.26；1.47] | 1 | 1.37 [0.94; 1.99] |
| TT 與 CC | 1.69[1.2; 2.39]0.003 | 63.7 | 5.51 | 0.064 | 484 對比 910(3) | 2 | 2.57 [1.85; 3.59] | 1 | 1.12[0.68；1.83] | ||
| CT + TT 對抗 CC | 1.47 [0.17; 12.47] 0.65 | 97.2 | 144 | < 0.0001 | 711對與1581對（5） | 3 | 1.56[1.15;2.11] | 2 | 0.98[0.79；1.22] | ||
| TT 與 CC + CT | 1.40[1.02;1.91]0.04 | 71.6 | 7.05 | 0.03 | 484 對比 910(3) | 2 | 2.22[1.571；3.15] | 1 | 0.93[0.60；1.45] | ||
| T 與 C | 1.32[1.12;1.56]0.001 | 52.7 | 4.22 | 0.12 | 484 對比 910(3) | 2 | 1.56[1.18;2.07] | 1 | 1.11[0.87;1.41] |
*在同一項(xiàng)基因解碼中，病例組和對照組的AA基因型均為0。無法合并OR值。
VEGF 基因 (VEGF) 中的 5 個(gè) SNP 在一種或多種遺傳模式下與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。VEGF rs699947、VEGF rs1570360 和 VEGF rs2010963 在 5 種基因解碼的遺傳模式下均具有顯著性。VEGF rs10434 在除雜合子模型外的所有模型中均具有顯著性，而 VEGF rs3025039 在純合子模型、隱性模型和等位基因模型中均具有顯著性。
在留一法分析中，VEGF rs699947 和 VEGF rs1570360 的合并 OR 估計(jì)值不穩(wěn)定，在剔除部分基因解碼后不顯著。相反，VEGF rs3025039 和 VEGF rs2010963 的估計(jì)值穩(wěn)定，在敏感性分析中仍然與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。至于 rs10434，合并估計(jì)值在等位基因和純合模型中穩(wěn)定，在所有其他模型中不穩(wěn)定。
IL-8 rs4073 在除雜合子模型外的所有遺傳模型下均與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。RecQ 類解旋酶 5 (RECQL5) rs820196 在所有遺傳模型下均與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）rs5742909在純合模型（TT vs. CC）下與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)OR 2.5 95% CI = 1.4–4.4，P = 0.032。CTLA-4 rs231775在主要分析中與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但在留一法分析中與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，去除Bilbao-Aldaiturriaga 后異質(zhì)性和顯著性降低。在亞組分析中，亞組差異檢驗(yàn)具有顯著性，表明種族對合并OR（西班牙人vs.中國人）有顯著影響(表1)。
X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因3（XRCC3）rs861539在除顯性模型外的所有遺傳模型下，OR 1.47 95% CI = 0.17-12.47，P = 0.03；在亞組分析中，亞組差異檢驗(yàn)具有顯著性（p值<0.001），表明種族對估計(jì)值有顯著影響，XRCC3 rs861539與亞洲人的骨肉瘤顯著相關(guān)，但與白種人無關(guān)(表1)。
腫瘤壞死因子-α (TNF-α) rs361525 在雜合模型（由于無法獲得等位基因頻率，因此是唯一基因解碼的模型）下與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，GA vs GG：OR 0.53 95% CI = 0.28–0.98，P = 0.04。然而，這種關(guān)聯(lián)僅在白種人中顯著。（TNF-α）rs1800629 在主要分析中與骨肉瘤無關(guān)，但在純合和等位基因模式下，亞洲人群中均與骨肉瘤顯著相關(guān)。
PRKCG rs454006在主分析和等位基因模式下均與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。在主分析或敏感性分析中，IL-6與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性，但種族影響估計(jì)值，亞洲人骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而白種人無此影響。TP53 rs1042522和GSTP1 rs1695也有同樣的現(xiàn)象，但GSTP1 rs1695的亞組分析僅有一項(xiàng)針對亞洲人的基因解碼。至于IL-10 rs1800896，也觀察到種族效應(yīng)，但純合、隱性和等位基因模式下亞洲人骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，而白種人無此影響，但由于每種種族僅報(bào)道一項(xiàng)基因解碼，亞組分析的p值不顯著，因此無法得出種族效應(yīng)的結(jié)論。
MDM2 rs1690916 在主分析中與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性，但在留一法敏感性分析中，rs1690916 在等位基因和顯性模型下與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)。MDM2 rs2279744 在主分析中與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性。然而，在敏感性分析中，剔除 Bilbao-Aldaiturriaga 后，rs2279744 與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(表1)。
薈萃分析中基因解碼的所有其他基因變異在主要分析或敏感性分析中均與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性(表1)。
刪除質(zhì)量較差的基因解碼后的結(jié)果
質(zhì)量評估由 2 位作者（MA 和 AA）獨(dú)立完成，如有差異，則咨詢第三位作者（OH）。報(bào)告 14 個(gè) SNP 的 18 篇論文被認(rèn)為質(zhì)量較差，并在敏感性分析中被刪除（VEGF rs699947、VEGF rs833061 和 VEGF rs1570360、TNF-α rs361525 TNF-α rs1800629、CTLA-4 rs231775、CTLA-4 s5742909、GSTM1、GSTM3 rs138440339、GSTP1 rs1695、GSTT1、XRCC3 rs861539、RAD51 rs1801320、RAD51rs1801321、RAD51rs1259335、NBN rs1805794、MDM2 rs1690916、IL-6 rs1800795 和 IL-10 rs1800795）。省略這些論文后，只有 4 個(gè) SNP 有 2 篇或以上論文（MDM2 rs1690916、GSTT1、GSTM1 和 CTLA-4 rs231775）。除 VEGF rs699947 和 VEGF rs1570360 變得不顯著，以及 CTLA-4 rs231775 在省略后與骨肉瘤有顯著關(guān)聯(lián)外，薈萃分析的結(jié)果沒有受到省略的影響，這與種族效應(yīng)一致，因?yàn)槠溆嗨姓撐亩紙?bào)告了中國人群中的關(guān)聯(lián)。
刪除偏離 HWE 的基因解碼后的結(jié)果
納入薈萃分析的基因解碼中，9項(xiàng)基因解碼中報(bào)告的6個(gè)SNP在對照組中偏離哈迪-溫伯格平衡（HWE）。去除這些基因解碼后，僅有2個(gè)以上基因解碼可供分析的SNP是VEGF rs3025039和CTLA-4 rs231775。VEGF rs3025039的合并OR在所有遺傳模式下均顯著，但遺漏了2項(xiàng)偏離HWE的基因解碼(圖 1)。對于CTLA-4 rs231775，雖然在主要分析中它與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但遺漏了顯示偏差的基因解碼，導(dǎo)致SNV在除雜合子模型外的所有遺傳模式下均與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(圖 2)。
圖 1.僅考慮不偏離 HWE 的基因解碼，在不同遺傳模型下 VEGF rs3025039 與骨肉瘤的關(guān)聯(lián)。
圖 2.僅考慮不偏離 HWE 的基因解碼，在不同遺傳模型下 CTLA-4 rs231775 與骨肉瘤的關(guān)聯(lián)。
單倍型和連鎖不平衡分析
納入的SNPs被分配到13條染色體上，分別為chr1、chr2、chr4、chr6、chr7、chr8、chr11、chr12、chr14、chr15、chr17、chr19和chr22。在這13個(gè)染色體簇中，只有8條染色體包含佳學(xué)基因檢測基因解碼的兩個(gè)或兩個(gè)以上SNPs，分別為chr1、chr2、chr6、chr12、chr14、chr15、chr17和chr19。
根據(jù) LDmatrix 工具的結(jié)果，從中確定了 4 個(gè) LD 區(qū)段：第一個(gè)區(qū)段位于 6 號染色體上，在 rs699947、rs833061 和 rs1570360 之間檢測到連鎖不平衡，第二個(gè)區(qū)段位于 15 號染色體上，連鎖不平衡位于 rs1801321 和 rs12593359 之間，第三個(gè)區(qū)段位于 17 號染色體上，連鎖的 SNP 為 rs1042522 和 rs1642785，第四個(gè)區(qū)段位于 19 號染色體上，連鎖的 SNP 為 rs1800470 和 rs1800469。
發(fā)表偏見
使用漏斗圖和Harbord評分檢驗(yàn)來評估5個(gè)以上基因解碼的變異體的發(fā)表偏倚：VEGF rs2010963、VEGF rs3025039、MDM2 rs2279744、GSTT1和GSTM1。這些變異體均未表現(xiàn)出顯著的發(fā)表偏倚（圖3）。
圖 ３.漏斗圖和 Harbord 評分檢驗(yàn)，用于檢驗(yàn) 5 個(gè)變體（超過 5 項(xiàng)基因解碼）的漏斗圖不對稱性：VEGF rs2010963、VEGF rs3025039、MDM2 rs2279744、GSTT1 和 GSTM1。
佳學(xué)基因如何看待骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因
在這項(xiàng)綜合薈萃分析中，佳學(xué)基因檢測探討了基因變異與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。主要分析發(fā)現(xiàn)，8個(gè)基因的12個(gè)變異與骨肉瘤顯著相關(guān)：CTLA-4、ERCC3、IL-8、PRCKG、RECQL5、TNF-α、XRCC3和VEGF。CTLA-4 rs231775和VEGF rs699947等變異與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而IL-8 rs4073等其他變異則提示風(fēng)險(xiǎn)降低。除VEGF rs699947和rs1570360等少數(shù)變異表現(xiàn)出變異性外，這些關(guān)聯(lián)的穩(wěn)定性已通過補(bǔ)充分析得到證實(shí)。
當(dāng)排除偏離哈迪-溫伯格平衡 (HWE) 的基因解碼時(shí)，CTLA-4 rs231775 與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。留一分析顯示，某些估值存在不穩(wěn)定性，例如 VEGF rs699947、VEGF rs1570360 和 MDM2 rs1690916，這些估值在某些多態(tài)性中無法用種族效應(yīng)來解釋。
對納入的SNP進(jìn)行單倍型分析和連鎖不平衡分析，以確定是否有任何連鎖不平衡區(qū)塊可以解釋這些SNP與骨肉瘤的關(guān)聯(lián)，以及這些SNP是否屬于某個(gè)特定的單倍型。結(jié)果表明，9個(gè)SNP位于4個(gè)連鎖不平衡區(qū)塊中。除VEGF rs699947、VEGF rs1570360和VEGF rs833061外，所有薈萃分析的顯著性檢驗(yàn)結(jié)果均與LD狀態(tài)一致。盡管在所有人群中，尤其是在中國人群中，都存在強(qiáng)連鎖，但顯著性檢驗(yàn)顯示rs699947和rs1570360與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而rs833061不顯著，這與它們之間的完全連鎖關(guān)系相矛盾。在敏感性分析中刪除兩項(xiàng)質(zhì)量較差的基因解碼，導(dǎo)致 VEGF rs699947 和 rs1570360 的重要性發(fā)生變化，反映了重要性檢驗(yàn)與連鎖不平衡狀態(tài)之間的一致性。
在先前的薈萃分析中，基因解碼了VEGF、MDM2、CTLA-4、TNF-a、TNF-b1、PRCKG、RECQL5、XRCC3和GST基因多態(tài)性與骨肉瘤易感性的關(guān)聯(lián)。佳學(xué)基因檢測在基于人群的病例對照基因解碼中，針對與骨肉瘤相關(guān)的SNP ，采用了獨(dú)特的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并基因解碼了遺傳易感性的種族差異。
共納入75項(xiàng)基因解碼，描述了79個(gè)基因的190種多態(tài)性。僅有兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上基因解碼涉及23個(gè)基因的37種遺傳變異，其中亞洲人報(bào)告了21個(gè)基因的33種多態(tài)性，白種人報(bào)告了15個(gè)基因的20種多態(tài)性。值得注意的是，75%的合格基因解碼是在中國人群中進(jìn)行的，白種人的基因解碼有限，其他族群則沒有基因解碼。這凸顯了未來需要對其他族群進(jìn)行基因解碼，以拓展佳學(xué)基因檢測對骨肉瘤相關(guān)基因變異的認(rèn)識。現(xiàn)有基因解碼提供的證據(jù)表明，種族可顯著影響某些多態(tài)性與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。
這種風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的差異可能解釋了不同種族骨肉瘤發(fā)病率的差異。據(jù)報(bào)道，種族對基因多態(tài)性與癌癥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的影響在胃癌中也存在類似的影響?；蚪獯a以及其他疾病類似基因解碼中發(fā)現(xiàn)的明顯種族效應(yīng)提示，在合并不同種族的數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
已鑒定的與骨肉瘤顯著相關(guān)的 SNP 的功能意義表明，這些基因變異可能影響與癌癥發(fā)展和進(jìn)展相關(guān)的關(guān)鍵生物學(xué)過程。CTLA-4、ERCC3 和 TNF-α 等基因的變異可能影響免疫調(diào)和炎癥反應(yīng)，這對腫瘤微環(huán)境動(dòng)態(tài)至關(guān)重要。PRCKG、RECQL5 和 XRCC3 等基因的 SNP 可能影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)和 DNA 修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致基因不穩(wěn)定性。此外，VEGF 中的 SNP 可能改變血管生成，影響腫瘤生長和轉(zhuǎn)移 。這種多方面的遺傳影響凸顯了骨肉瘤病因的復(fù)雜性，并強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步基因解碼以闡明靶向治療策略的精確分子機(jī)制的重要性。
本次基因解碼分析的一個(gè)局限性在于檢索到的基因解碼質(zhì)量。系統(tǒng)綜述的質(zhì)量在一定程度上與定量分析中納入的基因解碼質(zhì)量相關(guān)。遺憾的是，檢索到的基因解碼中，有相當(dāng)一部分基因解碼質(zhì)量較差或中等，這凸顯了改進(jìn)遺傳關(guān)聯(lián)基因解碼報(bào)告的必要性。
樣本量也限制了佳學(xué)基因檢測得出結(jié)論的能力，很少有基因解碼（3 項(xiàng)或更少）報(bào)告相同的遺傳變異，因此 I 型和 II 型錯(cuò)誤可能影響了結(jié)果。有限的樣本量也可能影響佳學(xué)基因檢測估計(jì)異質(zhì)性的能力，因此采用的隨機(jī)效應(yīng)模型比固定效應(yīng)模型更保守，并提供了更寬的置信區(qū)間。值得注意的是，佳學(xué)基因檢測薈萃分析中的異質(zhì)性可能源于基因解碼人群的多樣性，特別是在對齡和其他人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床特征方面。然而，通過亞組分析或薈萃回歸探索這些潛在異質(zhì)性來源的能力是有限的。相當(dāng)一部分納入的基因解碼沒有提供詳細(xì)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床數(shù)據(jù)，從而限制了佳學(xué)基因檢測進(jìn)行此類分析的能力。值得注意的是，所有納入的基因解碼都采用病例對照設(shè)計(jì)，雖然這種設(shè)計(jì)對薈萃分析最有用，但它限制了識別新生物標(biāo)志物的能力。
綜上所述，這項(xiàng)薈萃分析鑒定出與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SNP，并有望成為潛在的生物標(biāo)志物。這些標(biāo)志物可以為骨肉瘤的發(fā)生和進(jìn)展提供關(guān)鍵的見解。這些信息對于骨肉瘤的早期發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)評估至關(guān)重要，為制定更個(gè)性化、更有針對性的治療方法奠定了基礎(chǔ)。此外，了解這些基因標(biāo)志物的變異也可能有助于了解骨肉瘤治療的不同反應(yīng)，從而有助于改進(jìn)治療方案。更重要的是，這些變異可能具有預(yù)后意義，可以預(yù)測疾病的預(yù)后和生存率。這對于臨床決策和患者咨詢至關(guān)重要，尤其是在像骨肉瘤這樣復(fù)雜的疾病中。然而，必須強(qiáng)調(diào)的是，這些發(fā)現(xiàn)在臨床中的實(shí)際應(yīng)用取決于臨床試驗(yàn)和進(jìn)一步基因解碼的驗(yàn)證。將這些基因標(biāo)志物整合到臨床方案中，有可能顯著改變目前的骨肉瘤治療策略，使其朝著更加個(gè)性化和療效導(dǎo)向的方向發(fā)展。
然而，考慮到佳學(xué)基因檢測目前的薈萃分析結(jié)果，必須強(qiáng)調(diào)通過獨(dú)立隊(duì)列或其他數(shù)據(jù)集進(jìn)行外部驗(yàn)證的必要性。這一步驟對于確認(rèn)佳學(xué)基因檢測結(jié)果的可靠性和普遍性至關(guān)重要，尤其是考慮到遺傳關(guān)聯(lián)的復(fù)雜性。未來的基因解碼工作應(yīng)著眼于使用大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)庫，以測試佳學(xué)基因檢測的基因解碼結(jié)果在更廣泛的人群范圍內(nèi)的適用性。
雖然佳學(xué)基因檢測的薈萃分析主要側(cè)重于識別與骨肉瘤相關(guān)的 SNP，但佳學(xué)基因檢測承認(rèn)遺傳易感性和環(huán)境因素之間的相互作用可能顯著影響疾病風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展。由于缺乏原始基因解碼的相關(guān)數(shù)據(jù)，佳學(xué)基因檢測無法解釋基因-環(huán)境的相互作用。未來的基因解碼應(yīng)旨在整合全面的數(shù)據(jù)，以分析基因-環(huán)境的相互作用，從而更全面地了解骨肉瘤的病因，并可能帶來更有效的預(yù)防策略。未來的基因解碼還應(yīng)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，以補(bǔ)充和擴(kuò)展遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)。通過將遺傳信息與基因表達(dá)、表觀遺傳修飾和蛋白質(zhì)水平變化的見解相結(jié)合，可以更全面地了解驅(qū)動(dòng)骨肉瘤的分子機(jī)制。這種綜合方法有可能發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)并促進(jìn)個(gè)性化治療策略的制定，解決這種疾病的復(fù)雜性并最終改善患者的預(yù)后。
基因解碼提供了骨肉瘤易感變異的最新證據(jù)，強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步開展大規(guī)?；蚪獯a來識別新的變異并驗(yàn)證這些關(guān)聯(lián)。基因解碼還強(qiáng)調(diào)了種族對這些關(guān)聯(lián)的影響，強(qiáng)調(diào)了建立種族特異性遺傳風(fēng)險(xiǎn)組合的必要性，并闡明了骨肉瘤中遺傳因素和種族因素之間復(fù)雜的相互作用，從而推動(dòng)該領(lǐng)域朝著更細(xì)致入微、更個(gè)性化的治療策略邁進(jìn)。然而，有必要開展更廣泛、多種族群體的基因解碼，并探索這些遺傳變異在骨肉瘤中的潛在生物學(xué)意義。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
