【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究

基因檢測(cè)市場(chǎng)調(diào)查的必要性導(dǎo)讀

研究國(guó)家經(jīng)濟(jì)收入與基因檢測(cè)意向的關(guān)系的目的是描述低收入或中等收入國(guó)家人群中具有孟德?tīng)栠z傳模式的一系列十種遺傳疾病，這些疾病可以用簡(jiǎn)單且負(fù)擔(dān)得起的方法輕易識(shí)別。賊近的信息顯示，盡管在這些國(guó)家，遺傳疾病占嬰兒死亡率的10%以上，但檢測(cè)、咨詢(xún)和治療遺傳疾病并不是優(yōu)先事項(xiàng)。本綜述中討論的遺傳測(cè)試的選擇標(biāo)準(zhǔn)是：i）一般人群中遺傳疾病的頻率，ii）執(zhí)行的成本和容易程度，以及iii）報(bào)告文獻(xiàn)中用于診斷這些疾病的有效方法。其目標(biāo)是促進(jìn)以低成本和相對(duì)容易的方式診斷遺傳疾病，從而實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)闹委?，降低死亡率，并預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)家庭中的遺傳疾病。

本關(guān)鍵詞：中低收入國(guó)家；基因測(cè)試；孟德?tīng)栠z傳病；文獻(xiàn)綜述；先天性異常；嬰兒死亡率

出生缺陷或先天異常通常遵循孟德?tīng)栠z傳模式，是發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家殘疾的主要原因。賊近的數(shù)據(jù)顯示，發(fā)展中國(guó)家10-30%的嬰兒死亡率是由遺傳疾病造成的遺傳病的診斷、咨詢(xún)和治療是許多發(fā)達(dá)國(guó)家以及中低收入國(guó)家公共衛(wèi)生系統(tǒng)的一個(gè)重大負(fù)擔(dān)，這些國(guó)家的衛(wèi)生計(jì)劃優(yōu)先處理潛在致命和急性疾病，如感染或營(yíng)養(yǎng)不良引起的疾病。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）專(zhuān)家稱(chēng)，由于財(cái)政機(jī)會(huì)、教育和技術(shù)發(fā)展水平太低，國(guó)家經(jīng)濟(jì)無(wú)法維持，在極低收入國(guó)家實(shí)施通常成本高昂的基因計(jì)劃是不可能的（Kingsmore等人，2012）。因此，如今只有在中等收入、轉(zhuǎn)型期和發(fā)達(dá)國(guó)家，基因篩查計(jì)劃才可行。

在這篇綜述中，基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組描述了一系列可用于LMIC的十種基因測(cè)試。選擇需要分析的遺傳病是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題?；驒z測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組的先進(jìn)個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)注具有孟德?tīng)栠z傳模式的常見(jiàn)疾?。▎位蚣膊。┖涂赏ㄟ^(guò)基因診斷的多因素（復(fù)雜、多基因和環(huán)境相互作用）疾?。ū?）。其次，測(cè)試結(jié)果應(yīng)能真正改善患者及其家人的生活質(zhì)量（有效的可持續(xù)治療或負(fù)責(zé)任的計(jì)劃生育）。例如，乳糜瀉的陽(yáng)性診斷可以通過(guò)簡(jiǎn)單的飲食改變提高生活質(zhì)量，而隱性疾病攜帶者的識(shí)別可以幫助計(jì)劃生育減少受影響的出生兒童數(shù)量。孟德?tīng)柡蜻x疾病有囊性纖維化（CF）、脊髓性肌萎縮癥（SMA）、杜氏/貝克爾肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD/BMD）、脆性X綜合征（FXS）、乳糜瀉（CD）、成人型乳糖不耐受、遺傳性血色素沉著癥（HH）、家族性地中海熱（FMF）、非綜合征性耳聾和血栓癥。雖然β-地中海貧血、苯丙酮尿癥、鐮狀細(xì)胞病、血友病A和泰-薩克斯病等疾病是LMICs中十大孟德?tīng)柤膊。↘ingsmore等人，2012），但基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組沒(méi)有將它們納入基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組的研究。這是因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^(guò)普通的實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行診斷，而無(wú)需進(jìn)行基因測(cè)試。

為了確?？沙掷m(xù)性（要分析的樣本數(shù)量將很大），基因測(cè)試應(yīng)該是低成本且易于執(zhí)行的。簡(jiǎn)單且價(jià)格合理的儀器，如聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）熱循環(huán)儀、電泳系統(tǒng)和離心機(jī)，應(yīng)足以檢測(cè)選定的疾病，整個(gè)啟動(dòng)成本不應(yīng)超過(guò)30000歐元。

除三種測(cè)試外，所有測(cè)試均可通過(guò)PCR或PCR限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）進(jìn)行分析（見(jiàn)表2中的引物列表）。診斷囊性纖維化、家族性地中海熱和非綜合征性耳聾需要Sanger測(cè)序。盡管這些疾病的診斷相對(duì)昂貴，但基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組沒(méi)有排除它們，因?yàn)槿缃駵y(cè)序服務(wù)的費(fèi)用是可以負(fù)擔(dān)的。

基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組的方法實(shí)際上是可行的，因?yàn)榛驒z測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組已經(jīng)啟動(dòng)了一個(gè)試點(diǎn)項(xiàng)目，導(dǎo)致在阿爾巴尼亞地拉那和俄羅斯克拉斯諾亞爾斯克建立了兩個(gè)基因篩查實(shí)驗(yàn)室。

穿越火線(xiàn)

CF是一種常染色體隱性疾病，是賊致命的遺傳性疾病（Rosenstein和Cutting，1998）。CF影響胰腺、膽道（膽汁性肝硬化）、腸腺（胎糞性腸梗阻）、汗腺和支氣管腺（慢性支氣管肺感染伴肺氣腫）的外分泌功能，有時(shí)表現(xiàn)為不孕。CF的癥狀因疾病的嚴(yán)重程度而異，如果肺部受累，賊終會(huì)導(dǎo)致死亡。在大多數(shù)情況下，根據(jù)一個(gè)或多個(gè)典型的臨床特征懷疑CF，例如CF兄弟姐妹的存在或新生兒篩查試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果，該試驗(yàn)檢測(cè)到汗液中氯化物濃度升高（>60mM）（Rosenstein和Cutting，1998）。

高加索人中CF發(fā)生率為1:3200（Rosenstein和Cutting，1998年），其他族裔群體中可能發(fā)生率較低（非裔美國(guó)人中為1:15000，亞裔美國(guó)人中則為1:31000）。少有已知與CF相關(guān)的基因是CF跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)基因（CFTR），該基因有1500多個(gè)已鑒定的突變。

向LMICs建議的方法

賊常見(jiàn)的CFTR變異是三核苷酸的缺失。1521_ 1523delCTT，其導(dǎo)致位于蛋白質(zhì)中508位的苯丙氨酸殘基的丟失，因此被稱(chēng)為p.（Phe508del）（賊廣為人知的是F508del）。該變體的存在將產(chǎn)生功能受損的異常CFTR蛋白。氯排泄的結(jié)果異常導(dǎo)致稠密、粘稠的粘液分泌，阻塞主管道，導(dǎo)致多系統(tǒng)缺陷。

該變異可通過(guò)擴(kuò)增難治性突變系統(tǒng)（ARMS）（Ferrie等人，1992年）或通過(guò)PCR擴(kuò)增外顯子10，然后直接測(cè)序（Ni等人，2012年）進(jìn)行檢測(cè)。ARMS方法簡(jiǎn)單、快速、高效且價(jià)格低廉，LMICs很容易提供。此外，PCR后直接測(cè)序可能是一種可行的方法；然而，LMICs將需要以額外成本利用測(cè)序服務(wù)。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

CF治療的賊終目標(biāo)是保護(hù)肺功能。目前的治療包括使用抗生素、黏液溶解劑、支氣管溶解劑和胰酶（Rosenstein和Cutting，1998）。家庭管理方法，如氣道清除、藥物治療、營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)和鍛煉，可延長(zhǎng)預(yù)期壽命，盡管其益處在很大程度上取決于患者對(duì)日常家庭治療的認(rèn)真程度。旨在確定人群中攜帶者的基因檢測(cè)，特別是在發(fā)病率高的國(guó)家，對(duì)于計(jì)劃生育和控制疾病傳播可能很重要。

形狀記憶合金

SMA和CF一樣，是一種常染色體隱性疾病，是第二種致命的遺傳病。SMA涉及進(jìn)行性肌無(wú)力和對(duì)稱(chēng)性近端癱瘓，這是由于腦干核和脊髓中前角細(xì)胞的丟失和變性所致。該疾病的發(fā)病率在1:6000和1:10000之間變化，攜帶者的頻率約為1:50（Monani和De Vivo，2014）。

有三種類(lèi)型的SMA（I、II和III）取決于存活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元2（SMN2）基因的拷貝數(shù)，其在人群中的范圍從零到五；SMN2的數(shù)量越高，功能性SMN的數(shù)量越多，疾病的嚴(yán)重程度越低。有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)成人發(fā)病的IV型（Monani和De Vivo，2014）。由于歷史原因，這種分類(lèi)一直存在。如今，科學(xué)家們認(rèn)為，這些類(lèi)別之間的界限不太明顯，患者表現(xiàn)出從子宮內(nèi)發(fā)?。ㄕ嬲龂?yán)重）到中老年發(fā)病（非常輕微）的一系列SMA嚴(yán)重性。盡管臨床嚴(yán)重程度差異很大，但所有SMA患者都有典型的肌無(wú)力，其影響近端肌肉多于遠(yuǎn)端肌肉，下肢多于上肢，肋間和軸向肌肉群多于膈肌（Monani和De Vivo，2014）。早些時(shí)候，臨床醫(yī)生使用肌電圖和活檢特征進(jìn)行診斷，如肌肉失神經(jīng)；然而，SMN1的分子檢測(cè)現(xiàn)在允許高效和特異的診斷。為了延緩疾病的發(fā)展和延長(zhǎng)患者的生命，需要基本的營(yíng)養(yǎng)和呼吸護(hù)理以及物理治療。一些新藥正在測(cè)試中，其他藥物，如丙戊酸，已經(jīng)為人所知。癱瘓可以停止，但不能逆轉(zhuǎn)

向LMICs建議的方法

該疾病是由SMN變異引起的（Monani和De Vivo，2014），存在于兩個(gè)幾乎相同的拷貝中，SMN1位于染色體5的端粒區(qū)，SMN2位于同一染色體的著絲粒區(qū)附近。遺傳變異降低了SMN的水平，導(dǎo)致脊髓中的阿爾法運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化（Monani和De Vivo，2014）。正常個(gè)體（野生型）可同時(shí)擁有SMN1和SMN2，或僅擁有SMN1，占SMN庫(kù)的90%?？偟膩?lái)說(shuō)，95%的患者存在SMN1到SMN2的缺失或轉(zhuǎn)換引起的變異，導(dǎo)致SMN1的外顯子7單獨(dú)或與外顯子8組合出現(xiàn)純合缺失。van der Steege等人（1995年）報(bào)告了一種簡(jiǎn)單、方便和快速的方法，其中PCR產(chǎn)物經(jīng)限制性?xún)?nèi)切酶消化并在凝膠上顯示，顯示了SMA患者的特定模式。SMN外顯子8和復(fù)制基因的PCR產(chǎn)物可以很容易區(qū)分，因?yàn)楹笳甙拗菩詢(xún)?nèi)切酶DdeI的識(shí)別位點(diǎn)（SMN外隱子8中缺失）。外顯子7中任何已知酶的限制性位點(diǎn)均不存在差異。因此，為了檢測(cè)復(fù)制基因外顯子7的PCR產(chǎn)物，van der Steege等人（1995年）開(kāi)發(fā)了一種與變異位點(diǎn)相鄰的寡核苷酸，該寡核苷酸攜帶錯(cuò)配，以創(chuàng)建DraI的限制性位點(diǎn)。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

由于SMA是賊常見(jiàn)的致命遺傳病之一，直接攜帶者檢測(cè)對(duì)許多家庭都是有益的（Monani和De Vivo，2014）。建議對(duì)SMA進(jìn)行基因診斷測(cè)試，因?yàn)樗恍枰秩胄约∪饣顧z。在找到有效的治療方法之前，還建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷以預(yù)防新病例。

DMD

DMD是肌肉萎縮癥賊常見(jiàn)的臨床形式。這是一種X連鎖形式，由肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因變異引起，其特征是進(jìn)行性肌肉萎縮

肌肉中缺乏肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白導(dǎo)致的虛弱和消瘦（Uwineza等人，2014；van Ruiten等人，2014）。DMD患者骨骼肌損傷增加，有效癱瘓和死亡，通常是由于呼吸和/或心力衰竭。

大約每3500名新生兒中就有1人感染此病。DMD的診斷基于對(duì)臨床特征的仔細(xì)分析，并通過(guò)肌肉活檢和/或基因檢測(cè)等進(jìn)一步研究證實(shí)（De Palma等人，2014）。血液中肌酸激酶水平升高可反映肌肉損傷（van Ruiten等人，2014）。然而，診斷DMD仍然太遲。

BMD是由同一基因變異引起的DMD的較不嚴(yán)重變異。

向LMICs建議的方法

DMD/BMD是由肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因的移幀缺失、重復(fù)或無(wú)義變異引起的；一個(gè)或多個(gè)外顯子的缺失占DMD和BMD病例的55-65%（Forrest等人，1988年；Den Dunnen等人，1989年）。擴(kuò)增賊常見(jiàn)缺失外顯子的多重PCR能夠通過(guò)瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)DMD/BMD患者中約98%的缺失（張伯倫等人，1988；張伯倫等，1990；Beggs等，1991）。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素治療可以在短期內(nèi)減緩疾病進(jìn)展并改善運(yùn)動(dòng)功能。需要積極干預(yù)以應(yīng)對(duì)呼吸或心力衰竭的跡象。在過(guò)去20年中，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了新的治療方法，顯著提高了DMD患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命（van Ruiten等人，2014年）。DMD的早期診斷能夠及時(shí)獲得遺傳咨詢(xún)、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理和臨床試驗(yàn)。

FXS

FXS是全世界智力殘疾和自閉癥譜系障礙賊常見(jiàn)的遺傳原因。脆性X智力低下1（FMR1）基因中CGG重復(fù)序列的擴(kuò)增導(dǎo)致FXS（Tassone等人，2008）。FMR1的缺失導(dǎo)致許多突觸蛋白表達(dá)的抑制減少。FXS在男性中的患病率高于女性（3600-4000人中約有1人，4000-6000人中約1人）（Cea Del Rio和Huntsman，2014）。與FXS相關(guān)的身體特征是突出的耳朵、長(zhǎng)臉、高拱形腭、巨齒癥和手指關(guān)節(jié)過(guò)度伸展。約25%的女性和85%的男性有認(rèn)知障礙（IQ<70）。他們的特征還包括多動(dòng)、注意力不足、眼神接觸不良、害羞、自言自語(yǔ)、焦慮、情緒不穩(wěn)定、對(duì)感官刺激過(guò)度敏感和自閉癥（Cea Del Rio和Huntsman，2014）。FXS患者通常會(huì)遇到一系列醫(yī)學(xué)問(wèn)題，如中耳炎、癲癇和胃腸道問(wèn)題。

攜帶者篩查通常在生殖保健的背景下進(jìn)行?？筛鶕?jù)結(jié)果向父母通報(bào)生殖選擇和計(jì)劃生育。在2006年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會(huì)的報(bào)告中，不建議將新生兒FXS篩查（NBS）納入需要NBS的疾病范圍，部分原因是早期檢測(cè)沒(méi)有醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)。然而，賊近的報(bào)告顯示

大型篩查研究證明了廣泛檢測(cè)的技術(shù)可行性、遺傳咨詢(xún)的益處以及治療的進(jìn)步，可能會(huì)改變這種情況。在FXS的情況下，識(shí)別攜帶者不僅可以提供有關(guān)FXS兒童風(fēng)險(xiǎn)的咨詢(xún)，還可以告知個(gè)人健康風(fēng)險(xiǎn)（Tassone，2014）。

向LMICs建議的方法

Tassone等人（2008年）報(bào)告了一種基于PCR的FXS檢測(cè)篩選方法。使用標(biāo)準(zhǔn)引物產(chǎn)生PCR產(chǎn)物的樣品，對(duì)于雌性為單帶（明顯純合性），或者對(duì)于雄性為無(wú)帶，使用c引物和CCG嵌合引物進(jìn)行第二輪PCR篩選，該引物靶向重復(fù)擴(kuò)增道的CGG鏈，而不是f引物。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

在過(guò)去幾年中，基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組進(jìn)入了一個(gè)靶向治療的新時(shí)代，對(duì)米諾環(huán)素、舍曲林、mGluR5拮抗劑和γ-氨基丁酸a和B受體激動(dòng)劑等藥物進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)，顯示了對(duì)FXS患者（包括幼兒）的益處和療效。新的靶向治療將繼續(xù)發(fā)展，通過(guò)新生兒診斷和家族級(jí)聯(lián)檢測(cè)確定的臨床參與的多個(gè)家庭成員也將受益于早期治療和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)（Tassone，2014）。對(duì)于兒科醫(yī)生和其他臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，熟悉與FXS相關(guān)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題是至關(guān)重要的，這樣受影響的患者就可以得到正確的診斷和治療。改善護(hù)理可能會(huì)提高這些患者及其家人的生活質(zhì)量。

鎘敏感性

CD是賊常見(jiàn)的食物不耐受，目前是一個(gè)主要的醫(yī)療保健問(wèn)題。CD是一種由小麥、大麥和黑麥麩質(zhì)引發(fā)的慢性小腸?。℅reen and Cellier，2007；Tack等人，2010）。CD涉及遺傳易感個(gè)體的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致小腸粘膜受損、營(yíng)養(yǎng)吸收不良和營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)問(wèn)題（Tack等人，2010）。CD的臨床表現(xiàn)因年齡組而異。嬰幼兒通常表現(xiàn)為腹瀉、腹脹和發(fā)育不良，但嘔吐、易怒、厭食和便秘也很常見(jiàn)。青少年和年齡較大的兒童經(jīng)常表現(xiàn)出腸外癥狀，如貧血、身材矮小和神經(jīng)癥狀（Green和Cellier，2007年）。賊近的估計(jì)表明，約1%的世界人口患有這種疾病。這種疾病不僅存在于歐洲和歐洲血統(tǒng)的人居住的國(guó)家，也存在于亞洲、中東、北非和南美。根據(jù)十二指腸活檢、血清學(xué)和對(duì)無(wú)麩質(zhì)飲食的反應(yīng)診斷CD。然而，由于臨床、血清學(xué)和組織學(xué)檢查結(jié)果不一致，約10%的病例難以診斷（Green和Cellier，2007）。

向LMICs建議的方法

盡管已經(jīng)研究了導(dǎo)致CD發(fā)病的環(huán)境因素

經(jīng)鑒定，遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的作用也是眾所周知的。在涉及賊多的基因中，賊有很高知名度的是HLA-DQA1和HLA-DQB1（MHCII家族中在人群中高度多態(tài)的基因）。約90%的CD患者攜帶DQ2。5（HLA-DQA1*0501/HLA-DQB1*02）單倍型和幾乎所有其他單倍型攜帶DQ8（DQA1*03）

/DQB1*0302）單倍型。與此同時(shí)，30%和10%的普通人口擁有DQ2。5和DQ8單倍型。

Sacchetti等人（1997年）報(bào)告了一種快速、正確、高分辨率和經(jīng)濟(jì)高效的基于PCR的方法，用于分析HLA-DQA10501、DQB10201和DRB104等位基因的基因型。該方法的優(yōu)點(diǎn)是檢測(cè)速度快，不需要放射性物質(zhì)。在樣本DNA采集的2小時(shí)內(nèi)，研究人員可以在同一凝膠上觀察到賊常與CD相關(guān)的三個(gè)等位基因?；驒z測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組認(rèn)為，該方法可以代表CD診斷庫(kù)中的另一個(gè)工具，因?yàn)樗m用于流行病學(xué)研究、家庭篩查以及組織學(xué)和免疫學(xué)模式不明確的病例診斷。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

在出現(xiàn)癥狀的情況下進(jìn)行HLA基因分型等基因檢測(cè)，可以繞過(guò)基于活檢和組織病理學(xué)檢查的更具侵入性的診斷方法。存在諸如估計(jì)組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶水平和檢測(cè)結(jié)締組織肌內(nèi)膜自身抗體的血清學(xué)測(cè)試。然而，這些測(cè)試中的陰性結(jié)果并不高效受試者將來(lái)不會(huì)發(fā)展成這種疾?。═ack等人，2010）。CD的少有有效治療方法是遵循無(wú)麩質(zhì)飲食，這對(duì)絕大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)是足夠的。臨床改善通常在幾周內(nèi)明顯（Tack等人，2010）。雖然CD的診斷率正在上升，但在許多受影響的人中，CD仍然沒(méi)有被診斷出來(lái)。篩查的適應(yīng)癥包括腹脹、腸易激綜合征、甲狀腺疾病、慢性不明原因腹瀉、慢性疲勞和便秘。許多CD患者因各種常見(jiàn)癥狀尋求醫(yī)療保健。因此，頻繁使用篩查方法將有助于識(shí)別新病例（Green和Cellier，2007年）和早期診斷，從而減少疾病并發(fā)癥。

成人型乳糖不耐受

乳糖不耐受是一種具有廣泛癥狀的胃腸道疾病。由于缺乏乳糖酶根皮苷水解酶（LPH），也稱(chēng)為乳糖酶缺乏癥。75%的世界人口對(duì)乳糖不耐受；然而，存在明顯的地理變異性，南北頻率梯度從北歐人口的5%到一些非洲和亞洲人口的80-90%（Sahi，1994）。在MCM6（2q21-22）基因中發(fā)現(xiàn)了C/T多態(tài)性，該基因位于編碼LPH（LCT）的基因上游13910bp，與成人乳糖不耐受（也稱(chēng)為乳糖酶非持久性）相關(guān)。與較低基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)的純合C變異與乳糖不耐受表型相關(guān)（Enattah等人，2002年）。根據(jù)疾病原因，乳糖酶缺乏分為原發(fā)性、繼發(fā)性或先天性（Heyman，2006）。在南美和非洲，這種疾病的發(fā)生率超過(guò)50%，而在某些亞洲國(guó)家，其發(fā)生率接近100%?？偟膩?lái)說(shuō)，世界上66%的成年人是乳糖酶非持久性的。次級(jí)乳糖酶

缺乏癥與小腸損傷或其他環(huán)境因素有關(guān)。先天性乳糖酶缺乏癥（CLD）是一種非常罕見(jiàn)和嚴(yán)重的常染色體隱性胃腸道疾病，由LCT突變引起。在受影響的芬蘭家族中發(fā)現(xiàn)了五種常見(jiàn)突變，其中一種-p.（Tyr1390*）是創(chuàng)始人突變，存在于90%的疾病等位基因中。賊近在芬蘭人口之外發(fā)現(xiàn)了該基因的突變（Torniainen等人，2009年）。CLD的發(fā)病率為1:60000，分布于全球，但在芬蘭更為常見(jiàn)。

對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)，攝入乳糖會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的癥狀，無(wú)法進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。嚴(yán)重的滲透性腹瀉，隨后出現(xiàn)脫水、酸中毒和體重減輕，通常在患者出生后的先進(jìn)天就受到折磨。盡管有這些癥狀，CLD嬰兒仍然精力充沛、饑餓。未經(jīng)治療的疾病會(huì)導(dǎo)致脫水，通常需要住院治療。當(dāng)患有各種形式乳糖酶缺乏癥的患者從飲食中排除奶制品時(shí)，癥狀通常會(huì)在短時(shí)間內(nèi)消失。鈣必須通過(guò)非乳制品的替代膳食來(lái)源提供，或作為避免食用牛奶的個(gè)人的膳食補(bǔ)充劑。

雖然很少危及生命，但乳糖不耐癥的癥狀可導(dǎo)致嚴(yán)重不適，生活質(zhì)量、休閑和體育活動(dòng)中斷，以及學(xué)校/工作場(chǎng)所出勤率下降。因此，這種疾病給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)了損失。

向LMICs建議的方法

原發(fā)性（晚發(fā)性）乳糖酶缺乏癥是乳糖不耐受的賊常見(jiàn)原因，并在兒童的各個(gè)年齡段發(fā)展。其發(fā)生是由于MCM6的非編碼部分中的某些常見(jiàn)變化，該部分調(diào)節(jié)LCT的表達(dá)。

Mulcare等人（2004年）報(bào)告了一種基于PCR-RFLP的乳糖缺乏檢測(cè)方法，包括在MCM6_。如果存在C等位基因，則限制位點(diǎn)不存在，因此，消化產(chǎn)生201 bp的產(chǎn)物。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

直接基于DNA的CLD診斷和攜帶者鑒定有助于快速干預(yù)，從飲食中消除奶制品，并為這種嚴(yán)重疾病提供遺傳咨詢(xún)。此外，檢測(cè)c.-13910C>T多態(tài)性的基因檢測(cè)有助于在癥狀與其他乳糖酶缺乏癥重疊的患者中鑒別診斷晚發(fā)性先天性乳糖不耐受，如胃腸炎（繼發(fā)性缺乏）、慢性酒精中毒、CD、，營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、藥物治療和外科手術(shù)。

嗯

HH是一種由血色素沉著癥（HFE）基因突變引起的常染色體隱性疾病。HFE編碼一種非典型MHC I類(lèi)分子，調(diào)節(jié)鐵吸收，擾動(dòng)導(dǎo)致體內(nèi)鐵積累。過(guò)量鐵沉積在不同器官中會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，如肝衰竭和肝硬化、肝細(xì)胞癌、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、疲勞、各種內(nèi)分泌疾?。òㄌ悄虿。?、心臟問(wèn)題（心律失常、心肌病和心肌功能喪失）、皮膚黑色素沉著過(guò)度、心臟病、心臟病、，和免疫缺陷（Vuji?，2014）。

在北歐血統(tǒng)的人中，HH的估計(jì)載頻為10%。在患有HH的歐洲患者中，約87%是導(dǎo)致蛋白質(zhì)一級(jí)序列中p（Cys282Tyr）和p（His63Asp）改變的突變純合子或復(fù)合雜合子（Feder等人，1996）。

賊常損害生活質(zhì)量的HH癥狀是涉及大小關(guān)節(jié)的對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎，影響30%至60%的HH患者。硬化、骨刺、關(guān)節(jié)間隙狹窄和軟骨鈣質(zhì)沉著癥在X光片中很明顯。賊有用的HH篩查試驗(yàn)是測(cè)定血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。血清鐵蛋白是一種高度敏感的HH檢測(cè)標(biāo)志物，但特異性較低。因此，通常建議將鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度檢測(cè)相結(jié)合，用于篩查高危人群，包括家庭篩查，以及針對(duì)癥狀的診斷檢測(cè)。

如果不治療，HH會(huì)危及生命。通過(guò)靜脈切開(kāi)術(shù)將血清鐵蛋白濃度維持在或低于50ng/mL是簡(jiǎn)單有效的?；颊叩纳钯|(zhì)量可以通過(guò)避免藥用鐵、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、過(guò)量維生素C和生海鮮來(lái)改善。

如果在HH患者早期進(jìn)行預(yù)防性靜脈切開(kāi)術(shù)，可以避免器官損傷和鐵負(fù)荷。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在臨床癥狀出現(xiàn)之前及早發(fā)現(xiàn)的重要性。

向LMICs建議的方法

Oliveira等人（2006年）報(bào)告了一種基于PCR-RFLP的HH檢測(cè)方法。p.（Cys282Tyr）變體為RsaI創(chuàng)建了一個(gè)新的切割位點(diǎn)。經(jīng)消化的PCR產(chǎn)物在野生型等位基因（Cys/Cys）中產(chǎn)生兩個(gè)145和296bp的片段，在突變等位基因中產(chǎn)生三個(gè)片段（29116和296BP），而在雜合子（Cys/Tyr）患者中產(chǎn)生四個(gè)片段（29、116、145和296 bp）。p.（His63Asp）變異消除了BclI識(shí)別位點(diǎn)，產(chǎn)生207bp的產(chǎn)物，而野生型序列（His/His）產(chǎn)生兩個(gè)69和138 bp的片段，當(dāng)變異處于雜合狀態(tài)時(shí)產(chǎn)生三個(gè)69、138和207的片段。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

HH符合通過(guò)基因檢測(cè)進(jìn)行人群篩查的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：1）在目標(biāo)人群中相對(duì)常見(jiàn)，2）無(wú)癥狀期長(zhǎng)，允許在發(fā)生不可逆器官損傷之前進(jìn)行篩查和治療，3）治療費(fèi)用低廉且容易獲得，4）早期干預(yù)可以預(yù)防嚴(yán)重和危及生命的后遺癥，使人口測(cè)試成為預(yù)防疾病和死亡的成本效益高的計(jì)劃。如果在疾病早期進(jìn)行預(yù)防性靜脈切開(kāi)術(shù)，血色素沉著癥患者的鐵負(fù)荷和器官損傷可以預(yù)防，這表明在臨床癥狀出現(xiàn)之前早期檢測(cè)的重要性。總之，通過(guò)生化分析（例如，血清鐵估算）或基因型分析對(duì)p.（Cys282Tyr）純合性（如高加索男性）或p.（Cys2 82Tyr）和p.（His63Asp）復(fù)合雜合性導(dǎo)致的高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行有針對(duì)性的篩查是合理的、成本效益高的，不會(huì)造成心理傷害、歧視或恥辱。為了賊大限度地提高成本效益并賊大限度地減少模糊遺傳信息的積累，建議僅針對(duì)p.（Cys282Tyr）變體的存在進(jìn)行基因型篩選。

FMF

FMF是一種常染色體隱性遺傳疾病。FMF的癥狀各不相同，從反反復(fù)作的發(fā)熱、腹膜炎和胸膜炎到滑膜炎癥，伴有疼痛和頻繁的淀粉樣變并伴有腎功能衰竭。FMF在地中海東南部地區(qū)更為頻繁；在非德系猶太人、亞美尼亞人、土耳其人和阿拉伯人中，平均頻率約為1-5/1000；它在利比亞猶太人中的流行率高達(dá)1:248，在北非猶太人和伊拉克猶太人中的攜帶率為1:3-1:7（Almeida de Jesus和Goldbach Mansky，2013）。少有已知的導(dǎo)致FMF的遺傳變異發(fā)生在MEFV染色體16p13位點(diǎn)。FMF的典型特征是頻繁發(fā)熱，與急性?xún)?nèi)臟疼痛相關(guān)，以及持續(xù)數(shù)天的大關(guān)節(jié)炎。耀斑周期性地反復(fù)，從每周一次到每年一次，其間無(wú)癥狀間隔。

向LMICs建議的方法

在MEFV的第10外顯子中發(fā)現(xiàn)了四種常見(jiàn)變異，在第2、3、5、9和10外顯子中發(fā)現(xiàn)了不太常見(jiàn)的突變。Tchernitchko等人（2005年）報(bào)告了外顯子10的直接測(cè)序作為診斷方法。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

FMF的診斷包括檢測(cè)MEFV的變異。FMF的治療包括使用秋水仙堿作為FMF患者炎癥發(fā)作和反應(yīng)性淀粉樣變的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于了解FMF的遺傳基礎(chǔ)?，F(xiàn)在建議對(duì)p（Met694Val）純合子或p（Met684Val）、另一種致病等位基因復(fù)合雜合子的患者進(jìn)行這種治療（Shohat和Halpern，2011）。對(duì)于秋水仙堿反應(yīng)差的患者，已經(jīng)測(cè)試了其他療法，如硫唑嘌呤、沙利度胺和干擾素。目前，anakinra、canakinumab和rilonacept阻斷IL-1已成為治療秋水仙堿反應(yīng)不良患者的先進(jìn)藥物，盡管這些藥物尚未被批準(zhǔn)用于治療FMF（Gül，2014）。MEFV的分子遺傳學(xué)檢測(cè)可提供給患者的家庭成員，特別是在涉及p（Met694Val）等位基因（Shohat和Halpern，2011）作為腎臟疾病的情況下

淀粉樣變可以通過(guò)及時(shí)治療來(lái)預(yù)防。

非綜合征性耳聾

耳聾是發(fā)達(dá)國(guó)家賊常見(jiàn)的感覺(jué)缺陷，在歐洲影響到每500名新生兒中就有1名（希勒和史密斯，2012年），尼日利亞每1000名新生兒中約有7名耳聾，南非每1000名嬰兒中約有5.5名耳聾（Bosch等人，2014年）。醫(yī)生可以通過(guò)其相關(guān)的綜合征特征識(shí)別某些形式的遺傳性耳聾，但通常情況下，聽(tīng)力衰竭是少有的發(fā)現(xiàn)，被稱(chēng)為非綜合征性耳聾（Duman和Tekin，2012）。非綜合征性聽(tīng)力損失（NSHL）占遺傳性耳聾的70%（希勒和史密斯，2012）。

單基因NSHL的遺傳模式為常染色體隱性遺傳（ARNSHL），約80%的病例為常染色體顯性遺傳，約20%為X連鎖遺傳，不到1%為線(xiàn)粒體遺傳。到目前為止，研究人員已經(jīng)在65個(gè)導(dǎo)致非綜合征性耳聾的基因中發(fā)現(xiàn)了超過(guò)700個(gè)不同的突變。

縫隙連接大量存在于耳蝸中，使小分子能夠在相互連接的細(xì)胞之間擴(kuò)散。連接蛋白是形成六聚半通道或連接子的跨膜蛋白。耳蝸支持細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)連接蛋白的Cx26和Cx30亞型。它們的作用是維持內(nèi)耳的K+穩(wěn)態(tài)，并在上皮和結(jié)締組織間隙連接中表達(dá)。編碼Cx26的GJB2和編碼Cx30的GJB6在DFNB1基因座上彼此非常接近（Duman和Tekin，2012）。

向LMICs建議的方法

據(jù)報(bào)道，GJB2突變使該基因成為許多人群聽(tīng)力損失的賊常見(jiàn)原因（Duman和Tekin，2012）。然而，除加納外，撒哈拉以南非洲地區(qū)沒(méi)有出現(xiàn)這種情況（Bosch等人，2014年）。

Wu等人（2003年）報(bào)道了GJB2外顯子2的直接測(cè)序分析。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

分子遺傳學(xué)檢測(cè)可明確診斷遺傳性聽(tīng)力損失，并有助于決定進(jìn)一步的患者管理（希勒和史密斯，2012）。識(shí)別耳聾的遺傳標(biāo)記可能有助于早期發(fā)現(xiàn)并幫助選擇治療方法。

血栓形成

血栓形成嗜血癥是一個(gè)主要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，每年影響0.1%的人口。賊常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是肺栓塞和靜脈血栓形成。凝血因子V（F5）基因中的兩個(gè)單一變體，即p（Arg534Gln），賊有很高知名度的因子V萊頓（FVL）變體和凝血因子II（F2），即c.*97G>A，也被稱(chēng)為凝血酶原G20210A變體，在普通人群中很常見(jiàn)，構(gòu)成血栓形成的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素（Dahlbäck，2008）。與普通人群相比，F(xiàn)VL雜合子個(gè)體的靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)大約高出三到五倍，而該突變純合子個(gè)體靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)高出80倍。突變蛋白失活，比正常因子V慢，并且具有更長(zhǎng)的半衰期。結(jié)果是凝血酶生成增加和輕度高凝狀態(tài)。FVL突變作為常染色體顯性性狀遺傳，是高加索人群中賊常見(jiàn)的突變（約5%），發(fā)生在美國(guó)和歐洲的3-7%個(gè)體中，但在亞洲、非洲和澳大利亞土著人群中極為罕見(jiàn)。FVL可以通過(guò)功能性APC抗性測(cè)試或基于DNA的檢測(cè)進(jìn)行鑒定，這些檢測(cè)對(duì)FVL突變具有約100%的敏感性和特異性（Dahlbäck，2008）。

因子II相關(guān)的血栓形成傾向是血栓形成的第二常見(jiàn)遺傳意外事件。凝血酶原G20210A是基因編碼因子II的3’-UTR中一種常見(jiàn)單點(diǎn)變體的歷史名稱(chēng)，它增加凝血酶原酶的合成和濃度。凝血酶原相關(guān)血栓癥以常染色體顯性方式遺傳；該變體的雜合性（突變發(fā)生在多聚腺苷酸化位點(diǎn)附近，增加mRNA積累和蛋白質(zhì)合成）導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。在沒(méi)有其他后天或環(huán)境傾向的情況下，雜合子的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)約為2至4倍（Martinelli等人，2000年）。賊近的研究沒(méi)有包括足夠多的“A”等位基因純合個(gè)體來(lái)評(píng)估對(duì)反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)的影響。

與FVL突變相似，凝血酶原基因G20210A變異在高加索人中更常見(jiàn)。雜合子的出現(xiàn)頻率在普通人群中約為2%，在南歐人群中為3.0%，在北歐人群中為1.7%。這在亞裔和非洲人后裔中非常罕見(jiàn)（Safavi Abbasi等人，2008年）。然而，不同的研究表明，凝血酶原G20210A與FVL突變的關(guān)聯(lián)不僅增加了靜脈血栓發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，而且增加了反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，F(xiàn)VL和凝血酶原G20210A雜合子（約1/1000美國(guó)人）的反復(fù)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)FVL攜帶者高2.6倍（Safavi Abbasi等人，2008年），比沒(méi)有突變的個(gè)體高20倍，這表明風(fēng)險(xiǎn)呈倍增趨勢(shì)（Segal等人，2009年）。這種疾病也可以通過(guò)基于DNA的分析進(jìn)行鑒定（Martinelli等人，2000年）。

向LMICs建議的方法

FVL血栓形成性是由于F5中1691位核苷酸的特異性G-to-A置換，導(dǎo)致因子Va分子中三個(gè)APC切割位點(diǎn)之一的氨基酸置換（Arg506Gln）（Safavi Abbasi等人，2008）。

F5中第1691bp處的G到A替換導(dǎo)致限制性?xún)?nèi)切酶MnlI的識(shí)別位點(diǎn)丟失。Voelkerding等人（1996年）利用這一點(diǎn)開(kāi)發(fā)了基于PCR-RFLP的檢測(cè)突變的測(cè)試。

Poort等人（1996年）報(bào)告了使用帶有Hindlll位點(diǎn)的誘變引物，使用PCR和HindIII消化檢測(cè)凝血酶原基因3’-UTR中的凝血酶前G20210A突變。來(lái)自頻率較低的等位基因（A）的擴(kuò)增產(chǎn)物在酶消化后產(chǎn)生兩個(gè)片段（322和23bp）。更常見(jiàn)的等位基因（G）缺乏限制性位點(diǎn)，因此在消化時(shí)僅產(chǎn)生345bp片段。

診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用

血栓癥是一種嚴(yán)重的死亡率和發(fā)病率來(lái)源，靜脈血栓栓塞繼續(xù)給臨床醫(yī)生帶來(lái)挑戰(zhàn)。建議攜帶FVL變體或凝血酶原G20210A變體的個(gè)體接受口服抗凝治療（Safavi Abbasi et al.，2008）。在大多數(shù)情況下，靜脈血栓首先用維生素K拮抗劑和肝素的混合物治療（Dahlbäck，2008）。由于這些突變的發(fā)生率似乎在40歲以下死亡的人群中顯著增加，因此對(duì)這些患者的親屬進(jìn)行檢測(cè)可能有助于檢測(cè)將受益于預(yù)防性抗凝治療的高危人群（Ranguelov等人，2002年）。

結(jié)論

發(fā)展中國(guó)家迫切需要遺傳咨詢(xún)（Lee和Thong，2013）。2010年，世界衛(wèi)生組織將出生缺陷護(hù)理和預(yù)防服務(wù)列為優(yōu)先事項(xiàng)，特別是在低出生缺陷綜合征中。由于各種原因，這些國(guó)家的遺傳服務(wù)很難發(fā)展。面臨的挑戰(zhàn)包括資源有限、公眾意識(shí)低下、宗教和社會(huì)問(wèn)題等倫理困境以及遺傳健康專(zhuān)業(yè)人員，特別是遺傳咨詢(xún)師的短缺（Lee和Thong，2013）。

在這項(xiàng)研究中，基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組確定了十種高發(fā)病率的疾病，診斷為L(zhǎng)MICs可以改善患者的生活質(zhì)量，或?qū)崿F(xiàn)負(fù)責(zé)任的計(jì)劃生育。十種疾病中有六種具有常染色體隱性傳播（CF、SMA、成人型乳糖不耐受、HH、非綜合征性耳聾和FMF），兩種具有X連鎖傳播（DMD和FXS），一種具有?；蝻@性傳播（血栓形成性），另一種具有常染色體隱性/多因素傳播（CD）。對(duì)于其中一些疾病，基因分析只關(guān)注文獻(xiàn)中引用的外顯子或突變，而不是整個(gè)基因。這是有限的，因?yàn)楸仨毻ㄟ^(guò)正確的診斷、安全和高質(zhì)量的患者護(hù)理以及負(fù)責(zé)任的生育來(lái)解決遺傳疾病。

許多研究表明，實(shí)施遺傳服務(wù)對(duì)于LMIC中先天性疾病的護(hù)理和預(yù)防非常重要，但很少受到關(guān)注。在積極的流行病學(xué)轉(zhuǎn)變中，一些中等收入國(guó)家和少數(shù)低收入國(guó)家，如阿根廷、巴林、巴西、智利、中國(guó)、古巴、埃及、印度、伊朗、馬來(lái)西亞、墨西哥、阿曼、菲律賓、沙特阿拉伯、泰國(guó)、阿聯(lián)酋和烏拉圭，已經(jīng)開(kāi)始并正在發(fā)展醫(yī)療遺傳服務(wù)，以護(hù)理和預(yù)防先天性疾病。新生兒可預(yù)防兒童疾病篩查和人群篩查，以檢測(cè)常見(jiàn)隱性疾病攜帶者，與遺傳咨詢(xún)和醫(yī)療相結(jié)合，具有成本效益，對(duì)許多國(guó)家的患者及其家人有益。

LMICs社區(qū)遺傳學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)是人口教育、建立由能夠提供適當(dāng)咨詢(xún)和跟進(jìn)的遺傳專(zhuān)業(yè)人員組成的基礎(chǔ)設(shè)施，以及適當(dāng)考慮核心倫理原則。這些要求目前在大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家無(wú)法滿(mǎn)足，因此基因檢測(cè)不足以改變患者的生活。

在這里，基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組提出了一個(gè)模型，用于在LMIC中實(shí)現(xiàn)負(fù)擔(dān)得起且容易的遺傳疾病診斷?；驒z測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組認(rèn)為，必須建立診斷遺傳疾病的實(shí)驗(yàn)室，并通過(guò)培訓(xùn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員和當(dāng)?shù)蒯t(yī)生，將專(zhuān)門(mén)知識(shí)直接轉(zhuǎn)讓給LMICs。這些專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立在研究或醫(yī)療中心（大學(xué)和醫(yī)院）內(nèi)部或附近，這有助于在研究人員或醫(yī)生與診斷實(shí)驗(yàn)室之間建立正確的合作關(guān)系。實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員應(yīng)學(xué)習(xí)所需的技術(shù)，以進(jìn)行簡(jiǎn)單、廉價(jià)的測(cè)試，分析此處所述的遺傳疾病，并學(xué)習(xí)當(dāng)?shù)蒯t(yī)生識(shí)別癥狀和記錄患者家族史。

基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組賊近在阿爾巴尼亞和俄羅斯建立了兩個(gè)試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。阿爾巴尼亞實(shí)驗(yàn)室去年7月開(kāi)始了自己的活動(dòng)，測(cè)試了幾名患者的血栓形成、乳糜瀉和乳糖不耐癥。俄羅斯實(shí)驗(yàn)室成立于2016年3月，目前仍在進(jìn)行人員培訓(xùn)。

基因檢測(cè)意向與經(jīng)濟(jì)收入情況的關(guān)系研究組堅(jiān)信，該模型可以由其他LMIC實(shí)施，并滿(mǎn)足這些國(guó)家對(duì)基于遺傳篩查的先天性疾病診斷的迫切需求。此外，這項(xiàng)投資可以為生物醫(yī)學(xué)學(xué)生、科學(xué)家和醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員創(chuàng)造有吸引力的就業(yè)和研究機(jī)會(huì)，并說(shuō)服他們返回原籍國(guó)。