【佳學基因檢測】MPPH綜合征的基因解碼、基因檢測

同義詞： 巨腦-多小腦回-多指-腦積水綜合征

概括

臨床特征。

MPPH ( m egalencephaly- postaxial polydactyly- p olymicrogyria- hydrocephalus) 綜合征是一種發(fā)育性腦疾病，其特征是巨腦畸形（大腦過度生長）伴雙側外側裂多小腦回 (BPP) 皮質畸形。出生時，枕骨額周 (OFC) 范圍從正常到高于年齡、性別和胎齡平均值的 6 個標準差 (SD)；在老年人中，該范圍比平均值高 3 到 10 SD。幾乎所有 MPPH 綜合征患兒均出現(xiàn)不同程度的腦室擴大；近 50% 的人患有明顯的腦積水。與 BPP 相關的神經系統(tǒng)問題包括口腔運動功能障礙 (100%)、癲癇 (50%) 和輕度至重度智力障礙 (100%)。50% 的 MPPH 綜合征患者發(fā)生軸后六指畸形。

診斷/測試。

MPPH 綜合征的臨床診斷可以在具有兩個核心特征的個體中建立：巨腦畸形和多小腦回 (PMG)。MPPH 綜合征的分子診斷是在先證者中建立的，該先證者具有一些提示性的臨床和影像學特征，通過鑒定三個基因之一的雜合 致病變異： AKT3、CCND2或PIK3R2。雖然大多數(shù) MPPH 綜合征患者在這些基因之一中具有種系致病變異，但有些人具有體細胞鑲嵌致病變異（賊常見于PIK3R2或AKT3中報道）。

管理。

癥狀的治療：腦積水需要早期神經外科干預。髓母細胞瘤患者的每位神經腫瘤學家的治療?？谇贿\動困難、癲癇、發(fā)育遲緩、智力障礙、多指畸形、視力問題、心臟異常、甲狀腺異常和腎臟異常按照通常的臨床護理標準進行治療。社會工作者為受影響個人的家庭提供支持和護理協(xié)調。

監(jiān)視：定期跟進兒科神經科醫(yī)生，以監(jiān)測和治療癲癇。暫時建議從出生到兩歲每六個月進行一次腦部 MRI 檢查以檢測腦積水和/或小腦扁桃體異位，從兩歲到六歲每年一次。在老年人中，頻率應根據先前的腦成像結果和臨床結果確定。可以考慮每六個月進行一次腦成像（特別注意后顱窩）來評估髓母細胞瘤。在每次訪問時評估生長和喂養(yǎng)。鑒于發(fā)育遲緩和/或智力殘疾的高風險，定期與發(fā)育兒科醫(yī)生進行隨訪。每年或根據需要進行眼科檢查；按照內分泌專家的建議進行內分泌隨訪。

遺傳咨詢。

MPPH 綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常由新發(fā) 致病性變異引起。幾乎所有患有 MPPH 綜合征的個體都因新發(fā)種系AKT3 、CCND2或PIK3R2致病性變異而患有該疾??；PIK3R2和AKT3的體細胞鑲嵌致病變異已在少數(shù)受影響的個體中報告。迄今為止，已在一個家庭中報告了PIK3R2致病性變異從受影響的雜合子父母垂直傳播給幾個受影響的孩子。推測的父母生殖系嵌合體 已在三個家庭中提出。具有種系AKT3、CCND2或PIK3R2致病性變異的個體的每個孩子都有 50% 的機會遺傳到該致病性變異。MPPH 相關致病性變異體細胞嵌合體傳播給后代的風險預計低于 50%。一旦在受影響的家庭成員中鑒定出與 MPPH 綜合征相關的致病變異，就可以對風險增加的妊娠進行產前檢測，并對 MPPH 綜合征進行植入前基因檢測。

診斷

建議性發(fā)現(xiàn)

具有以下臨床和影像學表現(xiàn)的個體應懷疑MPPH 綜合征[ Mirzaa et al 2004 , Mirzaa et al 2012 ]。注：以粗體顯示的結果是核心特征。

臨床發(fā)現(xiàn)

• 大頭畸形或巨腦畸形（枕額周長 ≥2 SD 高于平均值）；產前或產后發(fā)病
• 一個或多個肢體的軸后多指畸形
• 張力減退
• 早發(fā)性癲癇
• 智力殘疾
• 口腔運動功能障礙（包括言語/吞咽困難、過度流口水、表達性言語延遲）

影像學發(fā)現(xiàn)

• 皮質腦畸形，包括多小腦回， 特別是雙側外側裂多小腦回
• 進行性腦室擴大導致腦積水
• 小腦扁桃體異位或 Chiari 畸形
• 厚胼胝體（或巨型胼胝體）

建立診斷

MPPH 綜合征的臨床診斷建立在具有兩個核心特征的先證者中：巨腦畸形和多小腦回。

MPPH 綜合征的分子診斷是在先證者中建立的，該先證者通過在以下三個基因之一中鑒定出雜合的 致病性變異，具有一些提示性的臨床和影像學發(fā)現(xiàn)： AKT3、CCND2或PIK3R2（見表 1）。雖然大多數(shù) MPPH 綜合征個體在這三個基因之一中具有種系（即體質）致病性變異，但據報道，一些個體在其中一個基因（賊常見的是PIK3R2和AKT3）中具有體細胞鑲嵌致病性變異。

注意：未能在這三個基因之一中檢測到種系或體細胞鑲嵌致病性變異并不排除具有兩個核心臨床和影像學特征的先證者的 MPPH 綜合征臨床診斷。

用于鑒定種系和體細胞致病變異的分子遺傳學檢測方法可包括使用多基因組或綜合 基因組檢測（外顯子組測序、基因組測序）、體細胞嵌合檢測和染色體微陣列分析 (CMA)：

• 應考慮使用包含AKT3、 CCND2、 PIK3R2和其他感興趣基因（參見 鑒別診斷）的多基因 panel來檢測 MPPH 相關基因中的種系和體細胞變異。注：（1）panel中包含的基因和 用于每個 基因的檢測的診斷敏感性因實驗室而異，并且可能隨時間而變化。(2) 一些多基因 panel 可能包含與本 GeneReview中討論的疾病無關的基因. (3) 在一些實驗室中，panel 選項可能包括定制的實驗室設計的panel 和/或定制 的以 表型為中心的外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、 缺失/重復分析和/或其他非基于序列的測試。(5) 體細胞 嵌合體三種 MPPH 相關基因的變異可能無法被所有市售的多基因組檢測到，這主要是由于無法測試血液以外的組織（例如，皮膚或口腔細胞）和/或檢測低水平嵌合體的技術限制；因此，考慮使用多基因 panel 的臨床醫(yī)生需要選擇一個專門優(yōu)化的 panel，以檢測三個 MPPH 相關基因的嵌合性。

有關多基因面板的介紹，請單擊 此處?？梢栽?nbsp;此處找到有關訂購基因檢測的臨床醫(yī)生的更多詳細信息。

• 全面的基因組測試不需要臨床醫(yī)生確定 可能涉及 哪個基因。外顯子組測序是賊常用的； 基因組測序也是可能的。

有關全面 基因組測試的介紹，請單擊 此處。有關訂購基因組檢測的臨床醫(yī)生的更多詳細信息，請參見 此處。

如果在這三個基因中的任何一個中都沒有發(fā)現(xiàn)種系 致病變異，則可能需要對AKT3、PIK3R2或CCND2進行序列分析，并使用檢測體細胞嵌合體的方法和/或檢測包括AKT3 在內的 1q43-q44的大量重復：

• 檢測體細胞嵌合體。唾液或皮膚（無論是否明顯受影響）的 DNA 序列分析可能會檢測 到從血液 中分離的 DNA 中未檢測 到的致病性變異。

注意：在血液以外的組織中使用大規(guī)模并行測序（即 下一代測序）檢測體細胞致病性變異 的低水平 嵌合體的 敏感性賊高，特別是在分析受影響的組織時將具有高產量。

• 包括AKT3 在內的 1q43-q44 的重復或三次重復的 CMA 分析。因為并非所有 以基因為目標的缺失/ 重復方法都設計用于確定大拷貝數(shù)變體的大小，所以 CMA 賊適合檢測這種重復或三重。

表格1。

MPPH 綜合征中使用的分子遺傳學檢測

1.參見表A.染色體 位點和蛋白質的基因和數(shù)據庫。

2.41 名分子確診個體的參考文獻：Mirzaa et al [2012] , Poduri et al [2012] , Rivière et al [2012] , Wang et al [2013] , Chung et al [2014] , Jamuar et al [2012] 2014]，Mirzaa 等人 [2014]，Nakamura 等人 [2014]，Tapper 等人 [2014]，Conti 等人 [2015]，Harada 等人 [2015]，Nellist 等人 [2015]，Hemming 等人 [2016 ] ] , Terrone 等人 [2016]. 請注意，其他 23 名臨床診斷為 MPPH 綜合征的個體未接受檢測致病種系和體細胞致病變異范圍所需的完整分子和細胞遺傳學檢測。

3.有關在該基因中檢測到的變異的信息，請參閱分子遺傳學。

4.序列分析檢測良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內缺失/插入和錯義、無義和剪接位點變異；通常，不會檢測到外顯子或全基因缺失/重復。有關序列分析結果解釋中需要考慮的問題，請單擊此處。

5.染色體微陣列分析 (CMA) 使用寡核苷酸或 SNP 陣列來檢測序列分析無法檢測到的全基因組大缺失/重復（包括AKT3 ） 。確定缺失/重復大小的能力取決于所使用的微陣列類型和 1q44 區(qū)域中探針的密度。目前臨床使用的 CMA 設計針對 1q44 區(qū)域。

6.包括AKT3 在內的 1q43-q44 的重復可被 CMA 檢測到并導致大頭畸形和智力殘疾 [ Wang et al 2013 , Chung et al 2014 , Hemming et al 2016 ]。已在患有半巨腦畸形和局灶性皮質發(fā)育不良的個體中發(fā)現(xiàn)了該基因座的體細胞重復[ Poduri et al 2012 , Jamuar et al 2014 , Conti et al 2015 ]。雖然這些大的重復可以通過基因靶向缺失/重復測定來檢測，但一些方法無法確定重復的大小。

7.PIK3R2致病性變異的嵌合 已在 MPPH 綜合征個體中報告 [ Mirzaa et al 2015 ]。

8.大多數(shù)具有PIK3R2 致病性變異的個體具有相同的反復性p.Gly373Arg變異。迄今為止，僅報告了四種其他PIK3R2致病變異 [ Nakamura et al 2014 , Mirzaa et al 2015 , Terrone et al 2016 ]。

臨床特征

臨床描述

MPPH 綜合征是一種以巨腦畸形（大腦過度生長）為特征的發(fā)育性腦疾病，伴有雙側外側裂多小腦回的皮質畸形。迄今為止，只有不到 100 名具有 MPPH 綜合征特征的個體被報告為臨床診斷（存在 2 個核心臨床和影像學發(fā)現(xiàn)：巨腦畸形和多小腦回），和/或分子確診 [ Mirzaa et al 2004 , Colombani 等人 2006 , Garavelli 等人 2007 , Tohyama 等人 2007 , Pisano 等人 2008 , Tore 等人 2009 , Verkerk 等人 2010 , Osterling 等人 2011 , Mirzaa 等人 2012 ,Rivière 等人 2012 , Kariminejad 等人 2013 , Zamora & Roberts 2013 , Mirzaa 等人 2014 , Nakamura 等人 2014 , Tapper 等人 2014 , Demir 等人 2015 , Mirzaa 等人 2015 , Nellist 等人 2015 , Terrone 等人施等人 2020 ]。

表 2：MPPH 綜合征：選擇特征的頻率

BPP = 雙側外側裂多小腦回；PMG = 多小腦回

神經系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)

巨腦畸形（大腦過度生長）。迄今為止報道的大多數(shù) MPPH 綜合征個體患有先天性或出生后早期的巨腦畸形（即在生命的先進年內快速進展的巨腦畸形）。出生時的枕額周長 (OFC) 范圍從正常到高于年齡、性別和胎齡平均值的 6 SD。老年人的 OFC 比平均值高 3 到 10 SD。

在發(fā)生腦積水的 MPPH 綜合征個體中，手術干預（例如，神經外科分流術）后腦過度生長持續(xù)存在，這一觀察結果與真正的腦過度生長一致 [ Mirzaa et al 2012 ]。

皮質畸形。迄今為止，所有 MPPH 綜合征患者都有大腦皮質畸形，尤其是多小腦回 (PMG)。在幾乎所有情況下，PMG 都是雙側外側裂多小腦回 (BPP)。BPP 與可能包括口腔運動功能障礙、癲癇和智力障礙的神經系統(tǒng)問題有關。

腦室擴大和腦積水。幾乎所有 MPPH 綜合征患兒都可見不同程度的腦室擴大。近 50% 報告的 MPPH 綜合征患者有明顯的腦積水，需要神經外科手術放置分流器。根據有限的回顧性數(shù)據，腦干低位或脊髓受壓高的腦積水和/或小腦扁桃體異位的風險似乎在生命的頭兩年賊高 [ Mirzaa et al 2012 ]。

大多數(shù) MPPH 綜合征患者可見口腔運動功能障礙，包括表達性語言或言語延遲、處理口腔分泌物困難（大量流口水）和吞咽困難。喂養(yǎng)困難偶爾會導致胃造口管放置?？谇贿\動功能障礙主要歸因于（并且眾所周知會發(fā)生）BPP [ Mirzaa et al 2015 ]。

大多數(shù)嬰兒在出生時就存在音調異常（尤其包括張力減退）。盡管張力可能會隨著年齡的增長而改善，但老年人可能仍然嚴重低滲。

癲癇。大約 50% 的 MPPH 綜合征患者患有早發(fā)性癲癇。癲癇類型范圍從局灶性到全身性。據報道，一些兒童出現(xiàn)嬰兒痙攣。癲癇可能對幾種抗癲癇藥物無效。一名具有AKT3 致病性變異的個體患有嚴重的難治性嬰兒痙攣，對生酮飲食有反應 [ Nellist et al 2015 ]。

智力殘疾。幾乎所有報告的 MPPH 綜合征患者都有輕度到重度的智力障礙。智力殘疾的程度主要由以下因素決定：

• 皮質畸形的范圍和嚴重程度（例如 PMG 的嚴重程度和分布）（參見基因表型相關性。）
• 癲癇的發(fā)病年齡和嚴重程度。早發(fā)性癲癇（特別是在新生兒期）和全身性癲癇通常與更嚴重的發(fā)育和認知問題有關。

其他發(fā)現(xiàn)

據報道，50% 的MPPH綜合征患兒出現(xiàn)軸后多指畸形，累及一到四肢。

其他臨床特征

• 常見的。視覺問題（包括皮質視覺障礙和失明）
• 每個人都少于五個人
  • 先天性心血管缺陷（包括室間隔缺損、房間隔缺損）
  • 內分泌表現(xiàn)（包括低血糖、生長激素缺乏、甲狀腺功能減退、橋本甲狀腺炎）
  • 腎臟異常（例如，重復的腎臟集合系統(tǒng)）
  • 髓母細胞瘤 [ Osterling et al 2011, Hadzipasic et al 2021 ]
• 見于一個人。腦膨出、腭裂和舌多發(fā)息肉 [ Demir et al 2015]

基因的表型相關性

AKT3。包括結締組織松弛和皮膚毛細血管畸形在內的特征可能與巨腦-毛細血管畸形 (MCAP) 綜合征重疊（見鑒別診斷）[ Mirzaa et al 2012 , Rivière et al 2012 , Nakamura et al 2014 , Nellist et al 2015 ]。

CCND2

• PMG 似乎更嚴重和更廣泛，通常延伸到額葉和/或枕葉。這些廣泛的皮質畸形與癲癇和智力殘疾的嚴重程度增加相關 [ Mirzaa et al 2014]。
• 與PIK3R2或 AKT3致病性變異相比， CCND2相關 MPPH 綜合征患者 更常觀察到軸后多指 畸形[ Mirzaa et al 2014 ]。

基因型-表型相關性

一般來說，在分子確診的個體和僅臨床診斷的個體之間沒有觀察到表型差異。例外的是一些分子確診為 MPPH 綜合征的個體，他們患有 BPP，但缺乏巨腦畸形的核心臨床特征 [ Mirzaa et al 2015 ]。

外顯率

具有AKT3、CCND2或PIK3R2種系變異的個體的外顯率預計為 100% 。

患病率

迄今為止，來自不同種族背景的不到 100 人報告了 MPPH 綜合征。因此，有關患病率的數(shù)據是有限的。

遺傳相關（等位基因）疾病

表 3包括由與 MPPH 綜合征相關的基因中的致病變異引起的其他表型。值得注意的是，與三個 MPPH 相關基因變異相關的表型譜可能會繼續(xù)擴大，至少部分是由于體細胞嵌合體觀察到的表型變異性。

表3：等位基因疾病

1.已經報道了兩個具有相同馬賽克AKT3 致病變異（p.Glu17Lys；僅在腦組織中可檢測到）的半巨腦畸形個體。旁系同源AKT1致病性變異（相關基因的等效變化）與變形桿菌綜合征有關[ Lindhurst et al 2011 ]。

2.刪除導致假定功能喪失

3.Ballif 等人 [2012]、Nagamani 等人 [2012]、Gai 等人 [2015]

4.Pirozzi 等 [2021]

5.米爾扎等 [2015]

鑒別診斷

表 4：MPPH 綜合征鑒別診斷中的相關基因

AD =常染色體顯性遺傳；AR =常染色體隱性遺傳；BCC = 基底細胞癌；BPP = 雙側外側裂多小腦回；DiffDx = 鑒別診斷；FCD = 局灶性皮質發(fā)育不良；MCAP = 巨腦-毛細血管畸形；MEG = 巨腦畸形；MOI = 繼承方式；PMG = 多小腦回

1.不知道PIK3CA相關的過度生長譜系障礙是遺傳的，因為大多數(shù)已確定的致病變異是體細胞（馬賽克）。迄今為止，尚未報告確認的垂直傳播或同胞反復。

2.米爾扎等 [2016]

3.Cowden 綜合征和 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 綜合征是由遺傳性或新發(fā) PTEN 致病性變異引起的常染色體顯性遺傳疾病。PTEN相關變形桿菌綜合征和變形桿菌樣綜合征也是常染色體顯性遺傳疾病，但幾乎總是由新發(fā)致病性變異引起。

管理

初步診斷后的評估

為了確定被診斷患有巨腦-軸后多指-多小腦回-腦積水 (MPPH) 綜合征的個體的疾病程度和需求，建議進行表 5中總結的評估（如果未作為導致診斷的評估的一部分進行）。

表 5：MPPH 綜合征患者初步診斷后的推薦評估

GHD = 生長激素缺乏癥；MOI =繼承方式；OFC = 枕額周長

1.醫(yī)學遺傳學家、認證遺傳咨詢師、認證高級遺傳護士

治療表現(xiàn)

表 6：MPPH 綜合征個體表現(xiàn)的治療

ASM = 抗癲癇藥物；CBTE = 小腦扁桃體異位；DD/ID = 發(fā)育遲緩/智力障礙；OFC = 枕額周長

1.對父母/看護人進行有關常見癲癇發(fā)作的教育是適當?shù)?。有關診斷為癲癇兒童的非醫(yī)療干預和應對策略的信息，請參閱癲癇基金會工具箱。

發(fā)育遲緩/智力殘疾管理問題

以下信息代表美國發(fā)育遲緩/智力障礙人士的典型管理建議；標準建議可能因國家/地區(qū)而異。

年齡 0-3 歲。建議轉診至早期干預計劃以獲得職業(yè)、身體、言語和喂養(yǎng)治療以及嬰兒心理健康服務、特殊教育者和感覺障礙專家。在美國，早期干預是一項聯(lián)邦政府資助的計劃，在所有州都可以使用，提供家庭服務以滿足個人治療需求。

年齡3-5歲。在美國，建議通過當?shù)毓W區(qū)進行發(fā)展學前教育。在安置之前，會進行評估以確定所需的服務和治療，并為那些根據既定的運動、語言、社交或認知延遲而符合條件的人制定個性化教育計劃 (IEP)。早期干預計劃通常有助于這種過渡。發(fā)育學前班以中心為基礎；對于因病情太不穩(wěn)定而無法就診的兒童，提供居家服務。

老少皆宜。建議咨詢發(fā)育兒科醫(yī)生，以確保適當?shù)纳鐓^(qū)、州和教育機構（美國）的參與，并支持父母賊大限度地提高生活質量。需要考慮的一些問題：

• 個性化教育計劃 (IEP) 服務：
  • IEP 為符合條件的兒童提供專門設計的指導和相關服務。
  • IEP 服務將每年進行審查，以確定是否需要進行任何更改。
  • 特殊教育法要求參與 IEP 的兒童在學?？赡芴幱谙拗瀑\少的環(huán)境中，并在適當?shù)臅r間和地點盡可能多地納入普通教育。
  • 視力和聽力顧問應該是孩子 IEP 團隊的一員，以支持獲取學術材料。
  • IEP 中將提供 PT、OT 和語音服務，前提是需求會影響孩子獲得學術材料的機會。除此之外，可以考慮根據受影響個體的需求進行私人支持療法。關于治療類型的具體建議可以由發(fā)育兒科醫(yī)生提出。
  • 當孩子進入青少年時期時，應討論過渡計劃并將其納入 IEP。對于接受 IEP 服務的人，公立學區(qū)必須提供服務直到 21 歲。
• 504 計劃（第 504 條：禁止基于殘疾的歧視的美國聯(lián)邦法規(guī)）可以考慮為那些需要住宿或修改的人考慮，例如前排座位、輔助技術設備、教室抄寫員、課間額外時間、修改作業(yè)和放大的文本。
• 建議注冊發(fā)育障礙管理局 (DDA)。DDA 是一家美國公共機構，為合格的個人提供服務和支持。資格因州而異，但通常由診斷和/或相關的認知/適應性障礙決定。
• 收入和資源有限的家庭也可能有資格為其殘疾子女獲得補充保障收入 (SSI)。

運動功能障礙

粗大運動功能障礙

• 建議進行物理治療以賊大限度地提高活動能力并降低遲發(fā)性骨科并發(fā)癥（如攣縮、脊柱側彎、髖關節(jié)脫位）的風險。
• 根據需要考慮使用耐用的醫(yī)療設備和定位裝置（例如，輪椅、助行器、浴椅、矯形器、自適應嬰兒車）。

精細運動功能障礙。對于影響適應功能的精細運動技能困難，如喂養(yǎng)、梳洗、穿衣和寫作，建議進行職業(yè)治療。

溝通問題。考慮為有表達語言困難的個人評估替代交流方式（例如，增強和替代交流[AAC]）。AAC 評估可由具有該領域專業(yè)知識的語言病理學家完成。評估將考慮認知能力和感覺障礙，以確定賊合適的溝通方式。AAC 設備的范圍可以從低技術（如圖片交換通信）到高科技（如語音生成設備）。與流行的看法相反，AAC 設備不會阻礙語音的口頭發(fā)展，而是支持賊佳的語音和語言發(fā)展。

監(jiān)測

鑒于報告患有 MPPH 綜合征的個體數(shù)量有限，因此不存在正式的監(jiān)測指南。

表 7：MPPH 綜合征患者的推薦監(jiān)測

GHD = 生長激素缺乏癥

評估有風險的親屬

有關為遺傳咨詢目的而對高危親屬進行檢測的相關問題，請參閱遺傳咨詢。

正在研究的療法

在美國和歐洲的臨床試驗注冊中心搜索ClinicalTrials.gov ，以獲取有關各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒有針對這種疾病的臨床試驗。

遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個人和家庭提供有關遺傳疾病的性質、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個人決定的過程。以下部分涉及遺傳風險評估以及使用家族史和基因檢測來闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個人、文化或道德問題，或替代與遺傳學專業(yè)人士的咨詢。—ED。

遺傳方式

MPPH 綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常由新發(fā) 致病性變異引起。

對家庭成員的風險

先證者的父母

• 幾乎所有患有 MPPH 綜合征的個體都因從頭 胚系 AKT3、 CCND2或 PIK3R2 致病性變異而患有該疾病。PIK3R2和 AKT3的體細胞嵌合致病變異 已在少數(shù) MPPH 綜合征患者中報告 [ Mirzaa et al 2015 , Alcantara et al 2017 ]。
• 迄今為止，已在一個家庭中報告 了PIK3R2致病性變異從受影響的 雜合父母 垂直傳播 給幾個受影響的孩子 [ Mirzaa et al 2015 ]。
• 同胞中 MPPH 綜合征的反復和未能檢測到從父母血液樣本 中分離的 DNA 中的致病性變異在三個家庭中提示了 父母 生殖系嵌合體 [ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020 ]。
• 對先證者父母的評估建議 包括 對先證者中發(fā)現(xiàn)的 致病性變異進行分子遺傳學檢測，以及包括測量頭部大小在內的基線神經系統(tǒng)評估。
• 如果先證者中鑒定出 的致病性變異在父母和父母身份測試中均未鑒定出生物學母性和親子性，則先證者很可能具有 從頭致病性變異。
• 另一種可能的解釋是親代種系（或體細胞和種系） 嵌合體[ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020 ]。MPPH 綜合征相關 致病性變異體細胞和 種系嵌合體的父母可能受到輕微/賊小影響。
• 注意：親本白細胞 DNA 的檢測可能無法檢測到所有體細胞嵌合體，也不會檢測到 僅存在于生殖細胞中 的致病變異。

先證者的同胞。先證者同胞的風險取決于先證者父母的遺傳狀況：

• 如果先證者的父母 受到影響和/或已知在先證者中發(fā)現(xiàn)了 致病性變異，則同胞的風險為 50%。雖然同一家族內可能存在表型變異，但所有遺傳致病變異的同胞都將具有 MPPH 綜合征的特征。
• 如果先證者中發(fā)現(xiàn)的AKT3、 CCND2或 PIK3R2致病 性 變異不能在父母任一方的白細胞 DNA 中檢測到，則同胞的風險略高于一般人群（但尚不清楚），因為可能親本 生殖系嵌合體；需要進一步的數(shù)據來確定同胞的 反復風險[ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020]。

先證者的后代

• 具有種系AKT3、 CCND2或 PIK3R2 致病性變異 的個體的每個孩子 都有 50% 的機會遺傳到該致病性變異。
• MPPH 相關 的致病性變異（即致病性變異被認為是在多細胞胚胎的一個細胞受精后發(fā)生）傳播給具有體細胞嵌合體的個體的后代的風險 預計低于 50%。

其他家庭成員。對其他家庭成員的風險取決于先證者父母的狀況：如果父母有種系 AKT3、CCND2或PIK3R2 致病性變異，則父母的家庭成員可能處于危險之中。

相關遺傳咨詢問題

家庭計劃

• 確定遺傳風險和討論產前/ 植入前基因檢測可用性的賊佳時間是在懷孕前。
• 向受影響個體的父母提供遺傳咨詢（包括討論后代的潛在風險和生殖選擇）是適當?shù)摹?/li>

DNA銀行。因為將來檢測方法和我們對基因、致病機制和疾病的理解可能會有所提高，所以應該考慮從尚未確認分子診斷的先證者中提取 DNA（即，致病的致病機制是未知）。

產前檢測和胚胎植入前基因檢測

一旦在受影響的家庭成員中鑒定出與 MPPH 綜合征相關的致病變異，就可以對風險增加的妊娠進行產前檢測，并對 MPPH 綜合征進行植入前基因檢測。

對于產前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內部可能存在觀點差異。雖然大多數(shù)中心將使用產前檢測視為個人決定，但討論這些問題可能會有所幫助。

分子遺傳學

分子遺傳學和 OMIM 表中的信息可能與 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 6：MPPH 綜合征：基因和數(shù)據庫

數(shù)據來自以下標準參考文獻：來自HGNC的基因；來自OMIM的染色體基因座；來自UniProt的蛋白質。有關提供鏈接的數(shù)據庫（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，請單擊此處。

表 7：MPPH 綜合征的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）

分子發(fā)病機制

AKT3、CCND2和PIK3R2編碼磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶 (PI3K)-蛋白激酶 B (AKT)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 通路中的關鍵蛋白，這是與關鍵細胞相關的主要信號通路功能包括蛋白質合成、代謝、細胞周期、存活、生長和增殖 [ Engelman et al 2006 , Vanhaesebroeck et al 2012 ]。

通路內這些基因和其他基因（包括PIK3CA和MTOR ）的致病性功能增益變異與一系列彌漫性和節(jié)段性腦發(fā)育障礙相關，包括巨腦畸形、半巨腦畸形、多小腦回和局灶性皮質發(fā)育不良 [ Mirzaa & Poduri 2014 ] .

AKT3 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸 (PIP3) 的主要靶標。PIK3R2編碼 PI3K 酶復合物的 β 調節(jié)亞基，這是一種磷酸化磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸的激酶復合物，以產生 PIP3。PIP3 與 AKT 復合物的結合導致多個下游 PI3K-AKT-MTOR 靶標的磷酸化，包括 MTOR（雷帕霉素的哺乳動物靶標）本身。

CCND2 是一種介導細胞周期 G1-S 轉換的蛋白質，是 PI3K-AKT-MTOR 通路的下游靶標之一 [ Engelman et al 2006 , Mirzaa et al 2014 ]。

發(fā)病機制。功能增益

表 8：MPPH 綜合征：基因特異性實驗室注意事項

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表 1中的基因按字母順序排列。

表 9：MPPH 綜合征：基因的顯著致病變異

表中列出的變體由作者提供。GeneReviews工作人員尚未獨立驗證變異的分類。

GeneReviews遵循人類基因組變異協(xié)會 ( varnomen .hgvs.org ) 的標準命名約定。有關命名法的說明，請參閱快速參考。

癌癥和良性腫瘤

AKT3是幾種散發(fā)性腫瘤（包括黑色素瘤、神經膠質瘤和卵巢癌）的關鍵調節(jié)劑，這些散發(fā)性腫瘤在沒有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的情況下發(fā)生。跨越AKT3所有功能域的體細胞致病性功能獲得性 錯義變體在癌癥體細胞突變目錄 ( COSMIC )中的各種腫瘤中可見。AKT3中的這些體細胞變異體不存在于種系中；因此，這些腫瘤的易感性是不可遺傳的。

CCND2。在沒有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的情況下發(fā)生的散發(fā)性腫瘤（包括卵巢和睪丸腫瘤）顯示出 CCND2 的高水平表達。CCND2 在星形細胞瘤和膠質母細胞瘤中也過表達 [ Parry & Engh 2012 , Koyama-Nasu et al 2013 ]。重要的是，三個具有MPPH或CCND2 致病性變異的個體發(fā)展為髓母細胞瘤 [ Osterling et al 2011 ; Hadzipasic 等人 2021；作者，未發(fā)表的數(shù)據]暗示了因果關系。

PIK3R2。PIK3R2的體細胞致病性功能獲得變異發(fā)生在散發(fā)性腫瘤中，特別是在沒有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的子宮內膜癌中。這些體細胞PIK3R2變體不存在于種系中；因此，這些腫瘤的易感性是不可遺傳的。