【佳學基因檢測】高血壓藥物基因檢測之血管緊張素受體阻斷劑

高血壓藥物基因檢測導讀：

高血壓是一個人的健康面臨的主要心血管風險。佳學基因等出色健康管理機構(gòu)建議對高血壓水平進行最佳控制，以減少全球范圍內(nèi)高血壓介導的器官損傷和心血管事件。在國際指南中推薦的一線藥物中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEi）和血管緊張素受體阻滯劑（血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs））]長期以來一直是一種合理、有效和安全的降壓藥物策略。事實上，當前的美國和歐洲指南推薦ACEi和血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）與鈣通道阻滯劑（CCBs）和噻嗪類利尿劑（thiazide diuretics）一起作為高血壓治療的合適先進。不同的基因解碼基因檢測結(jié)果表明，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）和ACEi對降低血壓水平有類似的效果。然而，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）具有更好的藥理耐受性。最重要的是，臨床證據(jù)支持血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在高血壓患者中對心血管和腎臟損害的發(fā)展以及重大不良心血管事件的發(fā)生具有顯著的保護作用。此外，據(jù)報道，用藥指導基因檢測發(fā)現(xiàn)，與其他降壓藥物（如β受體阻滯劑和利尿劑）相比，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）的使用不會產(chǎn)生中性代謝效應。這些特性突出了血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）作為管理高血壓及其危險后果的出色藥物策略的使用。佳學基因為更好地管理高血壓，綜述總結(jié)了關(guān)于血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在高血壓中的有益效果和當前建議的現(xiàn)有證據(jù)。討論了這些藥物在不同臨床亞群中的特定特性。

為什么要做高血壓用藥指導基因檢測？

根據(jù)《人類健康的多因素評估及其基因檢測益處》，高血壓是最常見和最重要的心血管風險因素之一，每年引起超過1000萬人的死亡，并導致2.08億殘疾因素所引起的生存壽命調(diào)整。事實上，患有高血壓的人患主要心血管事件（MACE）的風險顯著增加。從收縮壓（SBP）達到115 mmHg和舒張壓（DBP）達到75 mmHg開始，按每10年做為一個年齡段進行分析，血壓水平與血管死亡率之間呈顯著連續(xù)關(guān)聯(lián)。另一方面，抗高血壓治療的益處已經(jīng)得到充分證實。SBP降低10 mmHg可使MACE的風險降低20％，冠心病的風險降低17％，中風的風險降低27％，心力衰竭的風險降低28％，全因死亡的風險降低13％。這些效應與年齡、基線血壓水平、伴隨性合并癥和以前的心血管疾病無關(guān)。此外，越來越多的證據(jù)表明，更嚴格的血壓控制可以改善心血管預防。因此，最新的歐洲和美國指南建議在年齡小于65歲的大多數(shù)高血壓患者中將SBP目標值控制在120-130 mmHg之間，將DBP目標值控制在70-80 mmHg之間。這個目標應通過使用兩種或更多藥物的聯(lián)合藥物治療策略來實現(xiàn)，這些藥物具有互補的活性，最好包含在單一藥片中。

由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在高血壓的發(fā)生和持續(xù)過程中起著重要作用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEi）和血管緊張素受體阻滯劑（血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs））被推薦作為開始和維持降壓治療的合適先進，無論是作為單藥治療還是聯(lián)合用藥。在佳學基因高血壓用藥指導基因檢測綜述中，高血壓用藥指導專家組將討論并總結(jié)使用血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）治療降低血壓水平、預防高血壓介導的器官損傷（HMOD）和MACE的證據(jù)。同進還將討論它們的附加效應和藥物耐受性。
 

血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在降低血壓水平方面的功效

自二十世紀九十年代，開始ACEi的臨床研發(fā)以來，大量基因解碼證擾表明RAAS的阻斷對降壓管理中的發(fā)病率和死亡率具有非常有利的影響。

ACEi和血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）具有共同的效果，但其作用機制存在顯著差異。

ACEi抑制血管緊張素II的形成，從而通過血管緊張素II類型1受體（AT1R）和血管緊張素II類型2受體（AT2R）影響下游效應。AT1R介導有害效應，如血管收縮、細胞生長、鈉和水潴留和交感神經(jīng)激活，而AT2R具有血管舒張和抗增殖作用。此外，非ACE途徑（如chymases、caspases和elastases）的存在盡管會抑制ACE，但在CV系統(tǒng)中仍持續(xù)低水平產(chǎn)生血管緊張素II。最后，ACEi抑制了激肽酶的降解，釋放一氧化氮并增加血管活性前列腺素的合成，引起血管舒張。

相比之下，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）特異地從AT1R上排除血管緊張素II，并增加AT2R的刺激。血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）類藥物包括幾種效果類似的化合物，但具有特定的藥代動力學和藥效學特征以及附加效應，如尿酸排泄增加和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）的激活。后一種效應已在替米沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦和洛沙坦中得到描述，并可能對有利的代謝特征有所貢獻。
坎地沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦和纈沙坦具有共同的四唑基聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，坎地沙坦和替米沙坦具有共同的苯并咪唑基團，而依普羅沙坦具有非聯(lián)苯、非四唑的化學結(jié)構(gòu)。除了厄貝沙坦外，所有活性的血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）均具有自由羧酸基。依普羅沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦和纈沙坦不需要代謝活化。這些結(jié)構(gòu)特征有助于解釋ARB類藥物在口服生物利用度、吸收速度、代謝、排泄速率和途徑方面的藥理和藥代動力學差異（表1）

ARB 的藥代動力學特性

大量證據(jù)表明，與ACEi相比，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在降低血壓水平方面具有可比的功效。然而，一些研究顯示血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）具有更強的降壓作用。使用阿齊沙坦治療可使辦公室收縮壓（SBP）降低20.6 mmHg，而拉米普利僅可降低12.2 mmHg。一項研究顯示，在SEVITENSION（對比依普羅沙坦加阿氨氯地平與依普羅利加阿氨氯地平聯(lián)合應用對中度至重度高血壓患者的中心動脈血壓的影響）研究中，與依普羅利相比，依那普利聯(lián)合氨氯地平可更顯著降低中心SBP（13 mm Hg vs 10 mm Hg）。一項包括354個隨機試驗的薈萃分析顯示，盡管血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）和ACEi都可以使辦公室SBP降低10 mmHg，但血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）是在標準劑量下實現(xiàn)的，而需要接近標準ACEi劑量的兩倍才能達到相同的SBP降低效果。

在ESPORT研究中（老年輕度至中度原發(fā)性高血壓患者奧美沙坦酯和拉米普利的療效和安全性研究），奧美沙坦在老年高血壓患者中比拉米普利更顯著地降低了辦公室SBP、DBP和24小時平均血壓，尤其是在用藥間隔的最后6小時。奧美沙坦治療的血壓正常化率也更高。

血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）可以有效地與利尿劑，特別是類噻嗪類利尿劑，或二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（CCBs）聯(lián)合使用，以增強其降低血壓的能力。這些聯(lián)合治療方案顯示出良好的耐受性和對規(guī)定降壓方案的高依從性。與以ARB為基礎(chǔ)的單藥治療相比，基于ARB和類噻嗪利尿劑的聯(lián)合治療在辦公室收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）以及坐位平均血壓值的降低方面效果更好。一致地，與單藥治療相比，ARB/類噻嗪聯(lián)合治療也顯著降低了平均白天和平均24小時的SBP和DBP。這些結(jié)果在年齡65歲及以上的老年患者中也得到了證實。

此外，ARB/CCB聯(lián)合治療具有結(jié)合兩個藥物類別的最佳藥效學特性的優(yōu)勢，從而提供了顯著的降壓功效和令人滿意的安全性。不同的試驗表明，與單藥治療的每個成分相比，ARB和CCB的聯(lián)合治療在降低坐位SBP和DBP水平以及24小時血壓方面顯著更有效。此外，聯(lián)合治療方案耐受性良好，與以全劑量CCB單藥治療相比，水腫發(fā)生率更低。

對于那些難以治療的高血壓患者或已接受雙重治療但血壓控制不佳的患者，應采用三重聯(lián)合治療以達到推薦的血壓治療目標。實際上，與雙重聯(lián)合治療相比，三重聯(lián)合治療可顯著降低SBP和DBP水平。在這種情況下，有效血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）的聯(lián)合治療可能更受青睞，以提高患者對治療的依從性并改善血壓控制。

對于難以治療的高血壓患者或在雙重治療下無法控制血壓的患者，應采用三重聯(lián)合治療以達到推薦的血壓治療目標。實際上，與雙重聯(lián)合治療相比，三重聯(lián)合治療可以更有效地降低收縮壓和舒張壓水平。

在這種情況下，有效血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）的聯(lián)合治療可能更受青睞，以促進治療依從性并改善血壓控制。

ARB 在預防 HMOD 和 MACE 中的作用

過去二十年間，多個隨機臨床試驗顯示了血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在預防HMOD和MACE方面的益處，超越了其降壓效應，表明非劣性優(yōu)于ACEi并經(jīng)常優(yōu)于其他藥物對照劑（表2）。
 

表 2：ARB 在不同臨床亞組中的益處

縮寫：ACEi，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs），血管緊張素受體阻滯劑；CV，心血管；HF，??心力衰竭；HOMA-IR，穩(wěn)態(tài)模型評估；LVH，左心室肥大；MI，心肌梗塞；PAI-1，纖溶酶原激活物抑制劑 I 型；PPAR-γ，過氧化物酶體增殖物激活受體。
 

在LIFE（Losartan Intervention For Endpoint Reduction）試驗中，新穎證明了ARB losartan在9000多名中度至重度高血壓患者中，與β受體阻滯劑atenolol相比，在減少左心室肥厚程度方面的優(yōu)越性。接受losartan治療的患者的主要復合終點（心血管死亡、中風和心肌梗死）的發(fā)生率也較低。此外，losartan治療與新發(fā)糖尿病的發(fā)生率降低25％相關(guān)。

在MOSES（MOrbidity and mortality after Stroke Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention）試驗中，對于之前24個月內(nèi)有腦血管事件病史的高血壓患者，ARB eprosartan在中風后的繼發(fā)發(fā)病率和死亡率方面顯示出優(yōu)越性，超過了CCB nitrendipine。

值得注意的是，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）降低了新發(fā)糖尿病的發(fā)生率。因此，在代謝綜合征或其他可能使患者易患該綜合征的臨床情況下，應優(yōu)先選擇血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）治療（表2）。不同的研究已經(jīng)顯示，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）能夠改善實驗模型和人體中的胰島素敏感性，這表明過量的血管緊張素Ⅱ在胰島素抵抗的發(fā)展中可能存在潛在作用。

血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在降低脂肪組織重量和脂肪細胞大小方面已有研究表明，與其對血壓和血漿胰島素濃度的影響無關(guān)，它們增加了PPAR-γ及其靶基因脂聯(lián)素在脂肪組織中的表達。此外，阿利沙坦和纈沙坦在培養(yǎng)的前脂肪細胞中促進了脂肪生成，誘導了瘦素、脂肪降解酶和脂聯(lián)素等脂肪激素的表達，并增強了PPAR-α和PPAR-δ的表達。

在肥胖Koletsky大鼠模型中，阿利沙坦的治療降低了胰島素過多、改善了家庭ostasis模型評估（HOMA-IR）指數(shù)，抑制了口服葡萄糖耐量試驗期間血漿葡萄糖和胰島素濃度的過度升高，并降低了基礎(chǔ)血漿葡萄糖、甘油三酯和非酯化脂肪酸的濃度。

多項研究表明，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）對于微量白蛋白尿或明顯蛋白尿的發(fā)展具有保護作用，這些是慢性腎臟疾病發(fā)展和進展至終末期腎臟疾病的重要危險因素，尤其在糖尿病患者中。盡管確切機制尚不清楚，但提出了腎小球毛細血管壓力的正常化、足細胞損傷的抑制，以及系膜細胞增殖和腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的抑制等假說。

在ROADMAP（Randomised Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention）研究中，奧美沙坦被發(fā)現(xiàn)可以延遲微量白蛋白尿的發(fā)生。

伊貝沙坦被證明可以延緩微量白蛋白尿向明顯蛋白尿的進展，并使高血壓患者合并2型糖尿病的患者中恢復到正常尿白蛋白水平的比例顯著增加。此外，伊貝沙坦還減少了合并2型糖尿病的高血壓患者晚期腎病的風險，與血壓控制無關(guān)。

在RENAAL（Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan）、IDNT（Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial）和IRMA（IRbesartan in patients with type 2 diabetes and Microalbuminuria）研究中，與常規(guī)最佳治療相比，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）的治療降低了慢性腎臟疾病的風險。

與安慰劑相比，洛沙坦在2型糖尿病和腎病患者中與安慰劑相比，與安慰劑相比，洛沙坦與安慰劑相比，降低了尿酸血清水平。

有趣的是，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）減少了血管壁中纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）的表達，后者與動脈粥樣硬化的進展、動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定和負性左心室重塑相關(guān)的纖維化過程有關(guān)。

在高血壓、穩(wěn)定型心絞痛或2型糖尿病患者中進行的研究中，長期使用血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）可以降低血管炎癥標志物（高敏C-反應蛋白、α腫瘤壞死因子、白細胞介素-6和巨噬細胞趨化蛋白-1）的水平，減少頸動脈和冠狀動脈的粥樣斑塊體積，減少血管肥厚。

在高心血管風險患者中，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在保護方面與ACEi相當。

包括2.5萬名患有冠狀動脈、周圍或腦血管疾病以及糖尿病終末器官損傷的患者在內(nèi)的ONTARGET（Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial）研究表明，與雷米普利相比，替米沙坦對CV死亡、心肌梗死、中風或心力衰竭住院以及任何原因的死亡等主要復合終點的影響類似。

用藥指導基因檢測在一項包括147,020名參與者的37項隨機臨床試驗的大型薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）與MI、死亡或心絞痛的風險沒有增加相關(guān)性。與對照組相比，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）降低了中風、心力衰竭和新發(fā)糖尿病的風險，與安慰劑或主動治療相比，結(jié)果相似。

血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在HF方面與ACEi相當，并在MI后的治療中表現(xiàn)相當。在HF方面，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）的療效與ACEi相當。關(guān)于ACEi與血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在CV效益方面的比較，進行了多項薈萃分析。在一項包括146個活動治療組和17個安慰劑組的80個試驗的薈萃分析中，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）將左室肌肉減少了13%，而ACEi減少了10%，盡管差異并不顯著。在另一項包括17,951名患者的17個隨機對照試驗的薈萃分析中，ACEi和血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）同樣減少了尿蛋白排泄。

佳學基因高血壓用藥指導基因檢測對10萬名高心血管風險患者的26項隨機試驗進行網(wǎng)絡薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ACEi和血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）在預防CV死亡、MI和中風的復合終點方面表現(xiàn)相當。

最近發(fā)表的LEGEND-HTN（大規(guī)模數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡對高血壓進行證據(jù)生成和評估）研究比較了ACEi和血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）對全球8個大型觀察數(shù)據(jù)庫中高血壓一線治療的實際效果和安全性。在這些患者中，超過123,000名接受ACEi治療的患者和44,000名接受血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）治療的患者有超過500天的隨訪時間。4個主要的有效性結(jié)局包括急性心肌梗死、心力衰竭住院、缺血性或出血性中風以及包括先前結(jié)果和心臟猝死的復合結(jié)局。該研究還分析了安全性終點或不良反應，包括血管性水腫、咳嗽、低血壓、暈厥和電解質(zhì)異常。在ACEi和血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）患者之間在急性心肌梗死（風險比[HR]，1.11；95%置信區(qū)間[CI]，0.95-1.32）、心力衰竭（HR，1.03；95%CI，0.87-1.24）、中風（HR，1.07；95%CI，0.91-1.27）以及CV事件的復合結(jié)局（HR，1.06；95%CI，0.90-1.25）方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學上顯著差異。在次要和安全性結(jié)局方面，ACEi與急性胰腺炎（HR，1.32；95%CI，1.04-1.70，P=0.02）、血管性水腫（HR，3.31；95%CI，2.55-4.51，P<0.01）、咳嗽（HR，1.32，95%CI，1.11-1.59，P<0.01）、胃腸道出血（HR，1.18，95%CI，1.01-1.41，P=0.04）和異常體重減輕（HR，1.18，95%CI，1.01-1.41，P=0.04）的風險顯著增加。在腎功能惡化和電解質(zhì)異常等所有安全性結(jié)局方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學上顯著差異。

其他分析報道，與血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）相比，ACEi在大多數(shù)劑量下的不良事件發(fā)生率高出幾倍。關(guān)于血管性水腫，這是一種罕見但有時危及生命的病癥，在接受血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）治療的患者中發(fā)生的風險比接受ACEi治療的患者低兩倍。近年來，抗高血壓藥物引起的癌癥風險引起了廣泛的爭議。一項包括324,168名參與者的70個隨機對照試驗的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）、ACEi、β受體阻滯劑、CCBs和利尿劑在癌癥和癌癥相關(guān)死亡風險方面沒有差異。

此外，與接受ACEi治療的患者相比，接受血管緊張素受體阻斷劑高血壓藥物（ARBs）治療的患者的醫(yī)療費用較低（年均2780美元與3163美元）。

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