【佳學(xué)基因檢測】如何通過基因檢測結(jié)果對癲癇進行疾病亞型的準(zhǔn)確診斷？

染色體、基因組和綜合征性疾病

癲癇在《人類孟德爾遺傳在線數(shù)據(jù)庫》（OMIM）中被列在數(shù)百條目中，在許多例子中，已經(jīng)鑒定出攜帶致病變異的相關(guān)基因。然而，在診斷包含癲癇或癲癇發(fā)作的疾病時，臨床遺傳學(xué)家、基因信息分析師和癲癇專科醫(yī)生之間的診斷方法存在分歧。

令許多癲癇?？漆t(yī)生感到沮喪的是，關(guān)于伴有癲癇發(fā)作的疾病的臨床遺傳學(xué)描述，有時僅僅停留在提及癲癇發(fā)作的層面。相比之下，對個體癲癇發(fā)作及癲癇類型的分類已經(jīng)變得非常復(fù)雜且有循證基礎(chǔ)。那么，為什么這兩類人群在術(shù)語和方法上仍存在差異？部分原因在于兩者的臨床訓(xùn)練和方法不同，但很大程度上源于即便在同一家族中、擁有相同遺傳和基因突變異常的個體之間，也存在疾病表征和病理病程的變異性。

在某些家族性癲癇中，患者可能會表現(xiàn)出類似或相同的癲癇類型和表型，但是現(xiàn)實情況并不是總是這樣。例如，在良性新生兒家族性癲癇中，大約在出生后2–5天開始出現(xiàn)重復(fù)性局灶性發(fā)作，這一模式經(jīng)常具有可重復(fù)性，并在有患病兄弟姐妹或父母的家庭中被醫(yī)生和家人所識別。

類似地，由于 LGI1 基因的致病變異 導(dǎo)致的具有聽覺特征的常染色體顯性癲癇，青少年和成人患者通常表現(xiàn)出相對相似的局灶性發(fā)作表型，通常先出現(xiàn)聽覺或其他癥狀，這些癥狀出現(xiàn)的原因是基因突變影響了患者大腦的顳枕區(qū)域。

然而，也存在其他家族性癲癇。根據(jù)佳學(xué)基因《人體基因序列變化與疾病表征》，DEPDC5 的致病基因突變導(dǎo)致的的癲癇，表現(xiàn)出多樣化的局灶性癲癇模式。

致病基因鑒定基因解碼在伴有熱性驚厥的遺傳性癲癇綜合征（GEFS+） 患者中，常常檢測出鈉通道基因的致病基因突變，癲癇的臨床表征表現(xiàn)為一個連續(xù)變化的不同形式。從良性自限性的熱性驚厥到嚴(yán)重的 Dravet 綜合征。這種表型異質(zhì)性的原因是佳學(xué)基因解碼的另外一重點研究領(lǐng)域。其中一種可能性的解釋是不同個體可能存在不同的修飾基因等。

同樣，在綜合征性癲癇中，癲癇發(fā)作模式相對統(tǒng)一、可識別的基因組異常其實并不多見。

例如：

• 20號環(huán)染色體綜合征 通常表現(xiàn)為白天頻繁發(fā)作的意識模糊發(fā)作，通常持續(xù)10–20分鐘（為持續(xù)性局灶性意識障礙發(fā)作），可能伴隨或不伴隨夜間的強直性發(fā)作，其發(fā)作期腦電圖（EEG）具有特征性：高電壓的節(jié)律性慢波活動。

• 天使綜合征（Angelman syndrome） 的癲癇通常在1–3歲發(fā)病，表現(xiàn)為一種廣義癲癇類型，包括不典型失神發(fā)作、失張力性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作，以及肌陣攣持續(xù)狀態(tài)發(fā)作，其EEG表現(xiàn)為額區(qū)為主的高電壓2–3 Hz的慢波活動，伴有棘波和銳波，這種活動常在閉眼時更加明顯。
   

一般規(guī)律是：盡管基因組異常與癲癇有關(guān)，但其是否出現(xiàn)、癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征的具體表現(xiàn)差異很大。

• 例如，在21三體綜合征（唐氏綜合征）中，過去曾有爭議是否應(yīng)將癲癇視為該表型的一部分；如今已經(jīng)確立，癲癇確實是其表現(xiàn)之一，但癲癇的形式可從嬰兒期中期開始出現(xiàn)的嚴(yán)重嬰兒痙攣癥，到中年開始的較輕微的全身性癲癇伴跌倒發(fā)作，以及兩者之間的各種變異形式。這種多樣性的原因也是佳學(xué)基因解碼進一步優(yōu)化基因檢測報告解讀的工作內(nèi)容之一。

  同樣，由序列變異引起的遺傳疾病在家族之間甚至家族內(nèi)部也可表現(xiàn)出顯著差異。例如在結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）中，通常由 TSC1 或 TSC2 基因的顯性致病變異引起，癲癇是常見但并非必然的表現(xiàn)。這種疾病的表現(xiàn)范圍很廣，可以是嚴(yán)重的嬰兒癲癇（TSC 是 West 綜合征 和嬰兒痙攣癥的重要原因之一），也可以是較輕、發(fā)病較晚的局灶性癲癇。在這種情況下，佳學(xué)基因解碼認(rèn)為，癲癇灶的位置（甚至可能包括其嚴(yán)重程度）由腦內(nèi)結(jié)節(jié)的位置和數(shù)量決定，而這些結(jié)節(jié)在組織學(xué)上為 IIB型皮質(zhì)發(fā)育異常，是一種已知的高致癇異常。

  另一個高度異質(zhì)性的例子是與 TBC1D24 基因致病變異 相關(guān)的癲癇。隨著癲癇致病基因鑒定基因解碼病例的增加，該基因突變引起的患者的臨床表征進一步多樣化，使得癲癇基因檢測的準(zhǔn)確性和可靠性進一步提高。從遺傳綜合征的角度看，TBC1D24 與 DOORS 綜合征 有關(guān)，即表現(xiàn)為耳聾、甲營養(yǎng)不良、骨發(fā)育障礙、智力低下和癲癇的綜合征，而癲癇是該綜合征中不一定出現(xiàn)的特征。

  但從癲癇角度來看，TBC1D24 也被認(rèn)為是 嬰兒期家族性肌陣攣性癲癇 的致病基因（這是一種伴有皮質(zhì)和小腦異常的家族性局灶性癲癇綜合征），同時也可導(dǎo)致一種散發(fā)性顯性遺傳的嚴(yán)重癲癇綜合征，即 嬰兒期遷徙性局灶性癲癇（此類型通常不伴隨耳聾、指甲或骨異常）。佳學(xué)基因解碼認(rèn)為，同一基因的不同部位的突變是這一致病基因的突變會產(chǎn)生多種不同表型的原因。

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  因此，在理解癲癇的 基因型–表型相關(guān)性 時，需要明確這一點：

  • 癲癇專科醫(yī)生識別癲癇綜合征，其特征為發(fā)作類型、腦電圖模式、發(fā)病年齡等特征的聚合。這些綜合征通常有遺傳基礎(chǔ)，對治療選擇、預(yù)后評估及遺傳咨詢都有重要意義，盡管其分子機制可能尚未明確，或者即使已知，也往往是異質(zhì)的。

  • 臨床遺傳學(xué)家則可能識別出綜合征性癲癇，在這種情況下，癲癇被視為多系統(tǒng)異常中的一個組成部分，通常由基因組異常引起，此類情況下的癲癇表現(xiàn)通常具有高度變異性。

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發(fā)育性與癲癇性腦病（Developmental and Epileptic Encephalopathies，DEEs）

• 近年來，在癲癇領(lǐng)域最重大的遺傳學(xué)突破，出現(xiàn)在現(xiàn)今被稱為 發(fā)育性與癲癇性腦病（DEEs） 的疾病群體中（見圖3）。這些疾病單獨來看相對罕見，但總體發(fā)病率約為每年每2000個活產(chǎn)兒中有1例（文獻70）。

  由于這些疾病的嚴(yán)重性，它們構(gòu)成了癲癇總體負(fù)擔(dān)的重要部分，對患者及其家庭來說，這種負(fù)擔(dān)是終身性的（文獻70）。

  長期以來，人們已認(rèn)識到，在嬰兒和兒童中，癲癇（通常嚴(yán)重且難以控制）常與發(fā)育異常和智力障礙共存。但過去很少能作出明確的診斷，往往被泛稱為“癲癇合并智力障礙”。病因通常被誤歸因于產(chǎn)前或圍產(chǎn)期因素，有時甚至歸因于疫苗接種等出生后的事件。

  如今，這一類疾病的研究景觀已經(jīng)發(fā)生了巨大變化，從過去的“無診斷”和“無治療希望”轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€充滿希望的領(lǐng)域，包括明確的診斷、個體化遺傳咨詢、對神經(jīng)生物學(xué)機制的深入理解，以及精準(zhǔn)治療的前景。
   

定義

• 根據(jù)佳學(xué)基因的《人體基因序列變化與人體疾病表征》，癲癇性腦?。╡pileptic encephalopathies） 是一類疾病的總稱，其特征是：“癲癇活動本身可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知和行為障礙，這種損傷超出了基礎(chǔ)病理（例如皮質(zhì)發(fā)育異常）本身所能解釋的范圍，且……可能隨著時間推移而加重”。

  根據(jù)這一觀點，：更好地治療癲癇，有可能改善認(rèn)知功能。

  相比之下，發(fā)育性腦?。╠evelopmental encephalopathies） 指的是癲癇發(fā)作本身并非損傷的主要驅(qū)動因素。這兩種過程有重疊，也可能在同一位患者身上同時發(fā)生。

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  發(fā)育性與癲癇性腦?。―EE） 可能由獲得性因素導(dǎo)致（如圍產(chǎn)期中風(fēng)、感染或創(chuàng)傷），也可能由已知且可診斷的遺傳疾病引起，如結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）。

  目前還有大量病例沒有明顯鑒定出外在原因或家族史，并且即使進行影像學(xué)檢查（包括MRI）也未見特異性異常?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，大多數(shù)這類病例是由一組基因中的一個發(fā)生致病基因突變所引起的，其中很多通過致病基因鑒定基因解碼是可以被確診的。

  目前可確診病例的比例尚難精確估計——因發(fā)表的研究中往往存在選擇偏倚，且不同研究或臨床環(huán)境下的基因檢測深度差異較大?？偟膩碚f，目前認(rèn)為約40%的病例可以被診斷出來，而某些篩選嚴(yán)格的研究系列中普遍采用了更為先進的基因解碼分析法，這一比例甚至超過80%。

  除了那些有明顯病灶的病例外，有些皮質(zhì)發(fā)育異常可能在MRI上表現(xiàn)很隱匿，也會呈現(xiàn)出DEE的臨床表型，且常常有可查明的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，即基因突變基礎(chǔ)。當(dāng)這些異常是局灶性的時，常見的基因包括與mTOR通路異常（mTORopathies）相關(guān)的致病變異，尤其是 DEPDC5，還有 NPRL2 和 NPRL3。在疾病發(fā)生早期，甚至是在疾病發(fā)生之前明確這些情況非常重要，因為早期實施癲癇外科手術(shù)有可能逆轉(zhuǎn)腦病進程。

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  基因檢測結(jié)果也可以促使醫(yī)生重新審視臨床表型特征。這些特征在癲癇發(fā)作模式、臨床共病以及腦電圖（EEG）表現(xiàn)方面通常都比較復(fù)雜，但正是通過這些基因突變的的發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生得以聚焦于基因同質(zhì)性強的患者群體，并定義其詳細(xì)的表型譜。

  在這篇文章里，佳學(xué)基因不會試圖窮盡列舉所有已知的疾病與遺傳變異。佳學(xué)基因鼓勵相關(guān)領(lǐng)域的醫(yī)生和大夫查閱相關(guān)研究和臨床報告，因為新的發(fā)現(xiàn)幾乎每周都有報道；佳學(xué)基因在此將提供的是這個不斷發(fā)展的領(lǐng)域的當(dāng)前概覽。
   

Dravet 綜合征

Dravet 綜合征是所有 發(fā)育性與癲癇性腦病（DEE） 中最具代表性的疾病之一。該病的發(fā)現(xiàn)歷程奠定了我們?nèi)缃窭斫膺@一廣泛疾病類別的許多基本原則。

1978年，Charlotte Dravet 首次發(fā)現(xiàn)并報道了這種疾病，其臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，在很長一段時間內(nèi)，歐洲以外的地區(qū)并未廣泛認(rèn)識到這一綜合征的存在。

患者在出生時發(fā)育正常，大約在6個月大時開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常伴有發(fā)熱。首次發(fā)作往往比較嚴(yán)重，甚至可能出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，典型表現(xiàn)為發(fā)熱伴半側(cè)性陣攣性發(fā)作（hemiclonic seizure）。在第一年內(nèi)，癲癇發(fā)作呈間歇性發(fā)生；到了第二年，發(fā)育遲緩可能開始顯現(xiàn)，并出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作，例如肌陣攣發(fā)作、強直-陣攣發(fā)作和局灶性發(fā)作。

對發(fā)熱的敏感性持續(xù)存在，癲癇發(fā)作貫穿終生，大多數(shù)患者為難治性癲癇。令人意外的是，頭兩年內(nèi)腦電圖（EEG）可能是正常的，但隨后可見多灶性異常。MRI檢查多為正常，但部分病例可見腦萎縮，極少數(shù)伴有海馬損傷。

多達五分之一的 Dravet 綜合征患兒會在20歲前死亡，多數(shù)死于癲癇猝死（SUDEP）。智力障礙通常為中到重度，極少數(shù)患者可實現(xiàn)獨立生活。

Dravet 綜合征的病因曾長期不明，但是2001年通過基因解碼發(fā)現(xiàn) SCN1A 基因的散發(fā)性致病變異，這一發(fā)現(xiàn)已被多次證實。

大約 90% 的臨床 Dravet 綜合征患者攜帶 SCN1A 的致病性變異；其中約一半為蛋白截斷型變異，另一半為剪接位點變異或錯義變異。

剩余約10%的患者的基因突變不是 SCN1A，這一點一直備受關(guān)注，顯示出基于全外顯子測序的基因解碼多么重要。一小部分患者存在 SCN1A 及其鄰近區(qū)域的大段缺失；最近還發(fā)現(xiàn)，某些典型 Dravet 綜合征病例中存在所謂的 毒性外顯子（poison exons）。

此外，其他一些基因（如 PCDH19、GABRA1、GABRG2、HCN1、KCNA2）的致病變異，其表型也被認(rèn)為屬于 Dravet 綜合征譜系。

最后，個別病例還報道了SCN1B（鈉通道輔助亞基基因）的隱性突變，但仍有一小部分 Dravet 綜合征患者的病因 無法通過基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測來找到致病基因。
 

其他主要的電臨床綜合征

發(fā)育性與癲癇性腦?。―EE）這一組還包括其他一些明確的電臨床綜合征。這些綜合征與Dravet綜合征中所見的表型與基因型之間的密切對應(yīng)關(guān)系不那么明確，但某些基因依然被認(rèn)為是關(guān)鍵因素。理解這些綜合征的最佳方式是從其年齡依賴性臨床表征的出現(xiàn)為出發(fā)點，盡管許多DEE患者并不能被明確歸類為這些具體的疾病之一。

大田原綜合征（Ohtahara syndrome），又稱早發(fā)性嬰兒腦病，通常在出生后最初幾周內(nèi)發(fā)作，表現(xiàn)為嚴(yán)重的強直性癲癇發(fā)作，腦電圖（EEG）呈現(xiàn)典型的爆發(fā)-抑制（burst suppression）模式。患兒神經(jīng)發(fā)育嚴(yán)重受損。該病病因多樣，但在遺傳學(xué)方面，STXBP1、KCNQ2 和 SCN2A的致病變異最為重要。

嬰兒期遷徙性局灶性癲癇（Epilepsy in infancy with migrating focal seizures）是另一個早已被描述但直到相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)后才廣泛受到關(guān)注的疾病。此類嬰兒在出生后最初幾個月內(nèi)會出現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作，且癲癇放電可在一次發(fā)作中從大腦的一個區(qū)域遷移至另一個區(qū)域。近期，該疾病的遺傳結(jié)構(gòu)已被深入研究，發(fā)現(xiàn)KCNT1 和 SCN2A是最常見的致病基因，但也有大量其他基因的突變被 證明是疾病發(fā)生的致病性突變。

West綜合征，最早由一位醫(yī)生根據(jù)自己兒子的臨床表征發(fā)現(xiàn)的，距今已有100多年，是一種經(jīng)典的癲癇綜合征。其特點是大約在6個月左右出現(xiàn)嬰兒痙攣，伴隨智力障礙以及腦電圖上的高幅混亂節(jié)律（hypsarrhythmia）模式。該病可由多種因素引起，包括遺傳和獲得性因素，其中最早被確認(rèn)的一個常見遺傳病因是結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物（Tuberous Sclerosis Complex），它本身在癲癇綜合征中具有多樣的表現(xiàn)形式。近年來，研究顯示ARX、CDKL5、SPTAN1 以及 STXBP1等多種基因也可能導(dǎo)致West綜合征。

Lennox–Gastaut綜合征是一種相對常見的腦病性癲癇綜合征，通常在兒童后期發(fā)病，也可能由West綜合征演變而來。其典型表現(xiàn)包括強直性和失張力性癲癇發(fā)作，腦電圖表現(xiàn)為慢速棘-慢波放電（slow spike-and-wave）。病因可能包括獲得性病變，如局灶性結(jié)構(gòu)異常。傳統(tǒng)上認(rèn)為該病是一種廣泛性腦病，但現(xiàn)在更傾向于認(rèn)為它是一種導(dǎo)致繼發(fā)性網(wǎng)絡(luò)癲癇的疾病。對于非獲得性病因的Lennox–Gastaut綜合征，相關(guān)基因包括：ALG13、CACNA1A、CDKL5、CHD2、DNM1、GABRB3、HNRNPU、SCN2A、SCN8A 以及 STXBP1。

值得注意的是，這些綜合征具有明確的臨床可識別性，且其表現(xiàn)呈現(xiàn)出與年齡相關(guān)的特征；它們被視為發(fā)育中大腦在不同年齡階段對各種損傷所做出的反應(yīng)，這也解釋了其病因為何高度異質(zhì)化。雖然識別這些綜合征有助于有針對性地篩查特定基因的變異——例如在 Dravet 綜合征中篩查鈉通道基因變異——但在大多數(shù)發(fā)育性與癲癇性腦?。―EE）患兒中，沒有特異性的MRI異常時，最實用的方法是采用基因 panel 檢測或無假設(shè)的全基因組范圍研究（如WES/WGS），最佳形式為“三聯(lián)檢測（trio）”，即同時檢測患兒及其雙親的基因，因為這些疾病多數(shù)是新發(fā)突變所致。

同時，還應(yīng)重視其他遺傳方式。常染色體隱性遺傳疾病，在氨基酸代謝障礙及相關(guān)先天代謝缺陷中早已得到廣泛認(rèn)識，也可以導(dǎo)致 DEE，此外也有一些其他基因可在隱性遺傳模式下引起 DEE。因此，無論在近親婚配群體還是非近親婚配群體中，都應(yīng)考慮這一點，在結(jié)婚前進行婚前基因匹配基因檢測有助于發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致后代患病的基因組合。

X染色體相關(guān)疾病同樣值得關(guān)注，尤其是與 PCDH19 基因相關(guān)的癲癇，其表現(xiàn)出非常獨特的遺傳現(xiàn)象，值得特別強調(diào)。在這種情況下，位于X染色體上的 PCDH19 基因只在女性中引發(fā)疾病，而男性雖然攜帶該突變但通常表現(xiàn)為健康的傳遞者。需要注意的是，已有報道發(fā)現(xiàn)部分男性存在嵌合體狀態(tài)，且有證據(jù)表明這些攜帶突變的男性可能存在一些輕微的行為特征。

這種“反向 X 連鎖遺傳”機制被認(rèn)為與細(xì)胞干擾（cellular interference）有關(guān)：PCDH19 基因參與細(xì)胞間通訊，其功能喪失在純合突變女性或半合子男性中可能并不引發(fā)表型異常，但在雜合突變的女性中卻可導(dǎo)致顯著的臨床表現(xiàn)。
 

最后，除了新發(fā)突變（de novo variants）所帶來的主要影響之外，在部分發(fā)育性與癲癇性腦病（DEE）病例中，還發(fā)現(xiàn)存在多個致病變異并存的證據(jù)，提示在這些疾病的某些亞型中可能存在寡基因（oligogenic）遺傳機制。

廣泛性癲癇的基因檢測（Genetic Generalized Epilepsies, GGEs）

遺傳性廣泛性癲癇約占所有癲癇病例的 15%–20%。該類癲癇通常表現(xiàn)為：失神發(fā)作（absence seizures）、肌陣攣發(fā)作（myoclonic seizures） 和 廣泛性強直-陣攣發(fā)作（generalized tonic–clonic seizures），智力正常，腦電圖（EEG）上表現(xiàn)為頻率大于2.5 Hz 的廣泛性棘-慢波放電（generalized spike-wave discharges），且影像學(xué)檢查（如MRI）多無異常。

GGEs 過去被稱為“特發(fā)性廣泛性癲癇（Idiopathic Generalized Epilepsies）”，但在新版本的 國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇分類中，這一術(shù)語已被“遺傳性”所取代，以強調(diào)該類癲癇明確的遺傳學(xué)基礎(chǔ)（參考文獻130）。不過，在提及以下四種具體綜合征時，仍可使用“特發(fā)性廣泛性癲癇”這一傳統(tǒng)術(shù)語：

• 兒童失神癲癇（Childhood Absence Epilepsy）

• 青少年失神癲癇（Juvenile Absence Epilepsy）

• 青少年肌陣攣癲癇（Juvenile Myoclonic Epilepsy）

• 單純廣泛性強直-陣攣發(fā)作（Generalized Tonic–Clonic Seizures Alone，舊稱“覺醒時發(fā)作”）

遺傳性廣泛性癲癇的遺傳學(xué)證據(jù)：來自流行病學(xué)與雙胞胎研究的支持

多種研究證據(jù)支持將此類癲癇重新命名為“遺傳性廣泛性癲癇”這一術(shù)語。

基于人群的家族聚集性研究發(fā)現(xiàn)：GGE 患者一級親屬患癲癇的風(fēng)險是普通人群的多達 6 倍（參考文獻118）。

此外，多項雙胞胎研究也表明：單卵雙胞胎中 GGE 的一致性（concordance）明顯高于雙卵雙胞胎（參考文獻26, 155）。在一項涵蓋來自丹麥、挪威和美國的 1,323 對癲癇雙胞胎的大型研究中：

• 單卵雙胞胎中 GGE 的一致性為 0.66，而雙卵雙胞胎為 0.10（p < 0.0001）；

• 各亞型也顯示出顯著差異：

  • 兒童失神癲癇：0.55 vs. 0.10（p < 0.01）

  • 青少年失神癲癇：0.89 vs. 0.13（p < 0.01）

  • 青少年肌陣攣癲癇：0.53 vs. 0.08（p < 0.0001）

  • 單純強直-陣攣發(fā)作：0.40 vs. 0（p < 0.05）

此外，多個家族成員同時患有GGE的家系早已被廣泛觀察到。在國際性 Epi4K 聯(lián)盟招募的 303 個患有常見癲癇的多成員家系中，117 個家系（38.6%）僅分離出 GGE 表型（參考文獻48）。

在這些家系中，失神癲癇表型往往在同一家族中聚集，與青少年肌陣攣癲癇相互獨立。有趣的是，這些家系中患病者中女性顯著多于男性。
 

遺傳性廣泛性癲癇的分子遺傳學(xué)

GGE 的遺傳結(jié)構(gòu)長期以來一直是一個未解之謎。以下兩個觀察結(jié)果表明 GGE 多數(shù)呈現(xiàn)多基因遺傳模式：

• (a) GGE 患者的兄弟姐妹罹患癲癇的風(fēng)險約為 8%，遠(yuǎn)低于常見的常染色體隱性（25%）或顯性（50%）遺傳疾病的預(yù)期風(fēng)險；

• (b) 多數(shù)患者無明顯的直系家族史。

盡管如此，部分病例確實表現(xiàn)出孟德爾遺傳模式。早期研究發(fā)現(xiàn)，GABRG2 基因（編碼 GABAA 受體γ2亞基）的錯義突變可導(dǎo)致兒童失神癲癇和熱性驚厥，該發(fā)現(xiàn)來源于一個澳大利亞大家系。隨后在一個加拿大法裔家系中發(fā)現(xiàn)，GABRA1 基因（編碼α1亞基）的致病性錯義突變與常染色體顯性青少年肌陣攣癲癇（JME）相關(guān)。雖然這兩個基因后續(xù)在其他個體中也發(fā)現(xiàn)了致病突變，但它們在 GGE 中屬于罕見的單基因致病因素。

在 GGE 群體中更常見的，是 SLC2A1 基因（編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1，GLUT1）的致病突變。最初，該基因突變與一種嚴(yán)重的嬰兒期代謝性腦病相關(guān)，后來也在表型較輕的家系中發(fā)現(xiàn)，例如：

• 以顯著失神發(fā)作為主要表現(xiàn)的癲癇、

• 運動誘發(fā)性發(fā)作性運動障礙（運動后出現(xiàn)四肢肌張力障礙或舞蹈樣動作）、

• 智力常常正常。

基因解碼顯示，SLC2A1 突變約占：

• **早發(fā)性失神癲癇（發(fā)作年齡＜4歲）**的約 10%；

• 典型 GGE 的約 1%。

這些變異的發(fā)現(xiàn)對于患者的診斷與治療有重要意義。GLUT1 是跨越血腦屏障轉(zhuǎn)運葡萄糖的關(guān)鍵載體，葡萄糖是大腦的主要能量來源；因此 SLC2A1 的突變會導(dǎo)致 GLUT1 缺乏，從而影響大腦對葡萄糖的攝取，進而引發(fā)神經(jīng)元功能障礙。此類患者通常對**生酮飲食（ketogenic diet）**反應(yīng)良好，因為酮體可作為替代能量來源繞過代謝缺陷，不僅有助于控制癲癇發(fā)作，甚至可在部分患者中改善智力。

對 GGE 孟德爾型致病因素的探索仍在繼續(xù)。一項近期研究指出，ICK 基因（編碼腸細(xì)胞激酶）的雜合突變可能導(dǎo)致 JME，在 310 例中發(fā)現(xiàn) 22 例 ICK 突變（占 7%）。但一項后續(xù)對 1,149 名 GGE 患者和 5,911 名匹配對照進行的多中心 WES 分析，并未發(fā)現(xiàn) ICK 突變在 GGE 或 JME 中顯著富集。具體而言，在 357 例 JME 患者中，未發(fā)現(xiàn)任何非同義突變的等位基因頻率 ≤0.1% 的 ICK 變異。這一缺乏重復(fù)驗證的結(jié)果表明 ICK 在 JME 中的致病性值得質(zhì)疑。

三項近期的 WES（全外顯子組）病例-對照研究進一步揭示了 GGE 中稀有變異的在疾病發(fā)生中的作用：

1. Epi4K 聯(lián)盟和癲癇表型/基因組項目發(fā)現(xiàn)，在 640 名具有家族史的 GGE 患者中，已知顯性癲癇基因（包括癲癇性腦病基因）的超稀有有害變異有過度富集，盡管無單個基因達到統(tǒng)計顯著性。令人意外的是，癲癇性腦病基因（通常為新生突變）也出現(xiàn)在 GGE 家系中，與傳統(tǒng)上 GGE 和癲癇性腦病為兩大不同類別的看法相悖。

2. EPICURE、EuroEPINOMICS CoGIE、EpiPGX 聯(lián)合研究在三個獨立的 GGE 隊列（共 1,092 例）中復(fù)制性地發(fā)現(xiàn)了GABAA 受體亞基基因的稀有錯義變異富集。

3. Epi25 聯(lián)盟在更大的 GGE 隊列（3,108 例）中，證實了上述兩項研究結(jié)果，并進一步發(fā)現(xiàn)：在受限基因（constrained genes）、已知顯性癲癇基因和某些癲癇靶點基因中，超稀有有害變異顯著富集。雖然無單個基因達到統(tǒng)計學(xué)顯著性，但與之最相關(guān)的基因包括：

   • 高度保守的受限基因；

   • 離子通道編碼基因，如 CACNA1G、EEF1A2 和 GABRG2。

過去十年的研究還強調(diào)了拷貝數(shù)變異（CNVs）在癲癇，包括 GGE 中的風(fēng)險作用。特別是以下 三個重復(fù)性缺失區(qū)域 與 GGE 密切相關(guān)，約 3% 的患者攜帶其中至少一個：

• 15q13.3 缺失（包括 CHRNA7，編碼 α7 煙堿乙酰膽堿受體亞基）；

• 15q11.2 缺失；

• 16p13.11 缺失。

其中 15q13.3 缺失對 GGE 的風(fēng)險最大（OR=68.2，95% CI: 28.5–181.2）。這些 CNV 也是其他神經(jīng)發(fā)育障礙（如智力障礙、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥）的風(fēng)險因子，許多患者可能同時具有多種臨床診斷。一項病例-對照研究指出，在 GGE 合并智力障礙的患者中，這三種 CNV 的頻率是 GGE 單獨發(fā)作患者的三倍以上。

多項 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS） 評估了常見遺傳變異對癲癇（包括 GGE）發(fā)病風(fēng)險的影響，但早期研究因樣本量較小和統(tǒng)計效能不足而受到限制。

一項兩階段 GWAS研究納入了 3,020 名歐洲血統(tǒng)的 GGE 患者和 3,954 名對照人群，提示在 2p16.1 和 17q21.32 染色體區(qū)域存在常見風(fēng)險等位基因，并對 SCN1A 基因座與 GGE 的相關(guān)性提供了初步證據(jù)。此外，該研究還報告了以下顯著關(guān)聯(lián)：

• 1q43 與 **青少年肌陣攣癲癇（JME）**相關(guān)；

• 2q22.3 與 失神癲癇相關(guān)。

2011 年，國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）啟動了一個名為 癲癇復(fù)雜性疾病聯(lián)盟（Consortium on Complex Epilepsies） 的項目，旨在將薈萃分析方法應(yīng)用于癲癇領(lǐng)域的 GWAS 研究。

• 第一個相關(guān)的薈萃分析于 2014 年發(fā)表，涵蓋了 8,696 名癲癇患者和 26,157 名對照人群；在 GGE 子群（n = 2,606）中，研究再次在 2p16.1 發(fā)現(xiàn)了全基因組顯著關(guān)聯(lián)，涉及的候選基因為 VRK2 或 FANCL，這一結(jié)果也出現(xiàn)在此前的 GWAS中。

• 第二次更大規(guī)模的薈萃分析于 2018 年發(fā)表，研究納入了 15,212 名癲癇患者與 29,677 名對照。在 GGE 子群（n = 3,769）中，研究共發(fā)現(xiàn)了 11 個全基因組顯著關(guān)聯(lián)位點，其中 7 個為新發(fā)現(xiàn)。這是在這一高度遺傳傾向癲癇亞群中的一次重要突破，因為此前的遺傳研究只取得了有限成果。

這些新發(fā)現(xiàn)涉及的基因主要包括：

• 離子通道亞基；

• 轉(zhuǎn)錄因子；

• 維生素 B6 代謝酶等。

值得注意的是，這些位點中若干最具潛力的候選基因，與已知的抗癲癇藥物靶點或單基因癲癇致病基因存在重疊。

此外，**分區(qū)遺傳力分析（partitioned heritability analysis）**指出 **背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex）**是關(guān)鍵腦區(qū)，這一發(fā)現(xiàn)與多項關(guān)于 GGE 的獨立研究結(jié)果一致。

最后，在 GGE 各具體綜合征中，研究還發(fā)現(xiàn)：

青少年肌陣攣癲癇（JME）在一個新的基因位點上存在顯著關(guān)聯(lián)；

兒童失神癲癇在兩個已知廣泛性癲癇相關(guān)的位點上也發(fā)現(xiàn)了顯著關(guān)聯(lián)。

 

局灶性癲癇（Focal Epilepsies）

局灶性癲癇占所有癲癇的 60%，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是非遺傳性疾病。這種（錯誤的）認(rèn)知與一個常見觀察有關(guān)：許多因 中樞神經(jīng)系統(tǒng)既往損傷（如頭部外傷、中風(fēng)、腦部感染或腫瘤）導(dǎo)致的癲癇多為局灶性。然而，越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素在局灶性癲癇中發(fā)揮著重要作用。

局灶性癲癇的遺傳貢獻：流行病學(xué)、雙胞胎和臨床研究的證據(jù)

基于人群的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，局灶性癲癇患者的一級親屬，其發(fā)生癲癇或癲癇發(fā)作的風(fēng)險是普通人群的 2 至 3 倍。這一家族風(fēng)險的大小取決于癲癇的病因：

• 對于病因不明的局灶性癲癇患者的一級親屬，風(fēng)險增加超過 兩倍；

• 對于病因來自產(chǎn)前/發(fā)育性因素的患者，其一級親屬風(fēng)險增加接近 五倍；

• 而對于病因在出生后獲得（如創(chuàng)傷、感染等）的患者，其一級親屬風(fēng)險并未增加。

盡管如此，遺傳因素可能也在最后這一類（獲得性癲癇）中起一定作用。例如，在丹麥一項包含超過 160 萬人的人群研究中發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重顱腦外傷后，有癲癇家族史者發(fā)展為癲癇的風(fēng)險增加超過 10 倍。

此外，盡管局灶性癲癇患者的親屬若發(fā)病也往往表現(xiàn)為局灶性癲癇，但研究發(fā)現(xiàn)，不論患者是局灶性癲癇還是廣泛性癲癇，其親屬發(fā)展為局灶性癲癇的風(fēng)險都約為 普通人群的 2.5 倍，這提示兩類癲癇可能具有共同的遺傳基礎(chǔ)。

多項雙胞胎研究顯示，同卵雙胞胎局灶性癲癇的一致率為 0.21–0.40，而雙卵雙胞胎僅為 0.03–0.12。這種一致率也與具體的病因和癲癇綜合征有關(guān)。

在一項澳大利亞對 418 對雙胞胎的研究中，對于病因不明的顳葉癲癇（即無病灶的顳葉癲癇），單卵雙胞胎的一致率高達 0.82，而雙卵雙胞胎為 0（p = 0.003）。但對于由結(jié)構(gòu)性或代謝性病因引起的局灶性癲癇，兩類雙胞胎之間的一致率無明顯差異。

一些已知的家族性局灶性癲癇綜合征也已被描述，每種都有其定義特征，其中包括：

常染色體顯性睡眠相關(guān)高運動性癲癇（之前稱為常染色體顯性夜間額葉癲癇）：其特征是成簇的短暫局灶性運動性發(fā)作，表現(xiàn)為過度運動或強直性動作，常被誤診為夢游、精神疾病或正常的睡眠現(xiàn)象；

家族性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇：約占所有新診斷無病灶內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的 20%，但由于其發(fā)作較輕、主要表現(xiàn)為 似曾相識（déjà vu），若不主動追問家族史，通常會被忽略；

常染色體顯性聽覺特征性癲癇：表現(xiàn)為伴有聽覺幻覺/錯覺或感受性失語癥的局灶性發(fā)作；

具有多發(fā)灶的家族性局灶性癲癇：同一家族中的不同成員其癲癇發(fā)作起源于不同的大腦區(qū)域（如額葉、顳葉、頂葉或枕葉）。
 

局灶性癲癇中的基因發(fā)現(xiàn)

令人驚訝的是，第一個被發(fā)現(xiàn)與癲癇相關(guān)的基因，正是源于局灶性癲癇。
早在1990年代中期，研究人員在一個澳大利亞大家族中發(fā)現(xiàn)：CHRNA4 基因（編碼神經(jīng)元型煙堿型乙酰膽堿受體 α4 亞基）上的一個錯義突變會導(dǎo)致常染色體顯性睡眠相關(guān)高運動性癲癇（autosomal dominant sleep-related hypermotor epilepsy，原稱夜間額葉癲癇）。

這一發(fā)現(xiàn)拉開了癲癇基因發(fā)現(xiàn)的序幕，尤其是 孟德爾遺傳型癲癇中的 離子通道基因。隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾個與局灶性癲癇相關(guān)的基因，包括：

• KCNQ2 和 KCNQ3：電壓門控鉀通道基因，與自限性家族性新生兒癲癇相關(guān)；

• SCN2A：電壓門控鈉通道 α2 亞基基因，與自限性家族性新生兒-嬰兒期癲癇相關(guān)；

• LGI1：編碼一種神經(jīng)分泌蛋白，涉及常染色體顯性聽覺特征性癲癇。

然而，這些早期的發(fā)現(xiàn)并未引發(fā)一系列局灶性癲癇基因的發(fā)現(xiàn)潮，相反，接下來的幾年進入了一個相對沉寂的時期，期間很多候選基因研究都未能取得突破，有些所謂的新發(fā)現(xiàn)也無法重復(fù)驗證。

隨著下一代測序技術(shù)（NGS）的應(yīng)用，癲癇基因在疾病中的主導(dǎo)性作用迎來了新一波發(fā)現(xiàn)浪潮，也重新激發(fā)了人們對局灶性癲癇分子遺傳學(xué)的關(guān)注。

其中一個重大突破是發(fā)現(xiàn)GATOR1 復(fù)合物的亞基基因在局灶性癲癇中的關(guān)鍵作用。GATOR1 是 mTOR 信號通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其組成基因包括：

• DEPDC5

• NPRL2

• NPRL3

基因解碼發(fā)現(xiàn)：

• 在 13 個“灶位可變的家族性局灶性癲癇”家系中，有 10 個家系攜帶 DEPDC5 致病突變；

• 在 82 個較小的無結(jié)構(gòu)異常的家族性局灶性癲癇家系中，也檢測到 10 例 DEPDC5 突變；

此后，DEPDC5 也被發(fā)現(xiàn)與其他類型的局灶性癲癇有關(guān)，包括：

• 常染色體顯性睡眠相關(guān)高運動性癲癇；

• 罕見的 自限性中心-顳棘波癲癇；

• 與 大腦皮層發(fā)育異常相關(guān)的局灶性癲癇；

此外，NPRL2 和 NPRL3 的致病突變也在一些 家族性和散發(fā)性局灶性癲癇患者中被發(fā)現(xiàn)，是否伴有腦結(jié)構(gòu)異常皆有報告。
 

隨著下一代測序技術(shù)的出現(xiàn)，研究者在局灶性癲癇基因發(fā)現(xiàn)方面取得了更多重大進展。

KCNT1 基因（編碼一種鈉門控鉀通道亞基）已被證實與多種癲癇類型相關(guān)，包括：

• 嬰兒期遷徙性局灶性癲癇，

• 嚴(yán)重的常染色體顯性睡眠相關(guān)高運動性癲癇，

• 其他無病灶和有病灶的局灶性癲癇。

GRIN2A 基因（編碼N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的 GluN2A 亞基）則與所謂的癲癇-失語譜系有關(guān)。這個譜系表現(xiàn)為從接近正常發(fā)育、伴輕度局灶性癲癇和語言發(fā)育遲緩/言語失用，到嚴(yán)重的發(fā)育性癲癇性腦?。―EE）不等的表型。

• 輕度表型通常源于 氨基端或配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的錯義突變，或是導(dǎo)致 NMDAR 功能缺失的無義突變；

• 嚴(yán)重表型則多由 跨膜或連接結(jié)構(gòu)域的錯義突變引起，常造成 NMDAR 功能增強。

此外，RELN 和最近發(fā)現(xiàn)的 MICAL-1 被認(rèn)為與一些患有 聽覺特征性癲癇（且檢測不到 LGI1 致病突變）的家族相關(guān)，但這些發(fā)現(xiàn)仍需進一步驗證。

兩項近期的大型國際合作研究表明，極罕見的基因變異（ultrarare variants），即便是那些以往被認(rèn)為只與罕見且嚴(yán)重癲癇相關(guān)的基因，也可能參與到常見癲癇類型的發(fā)病中。

例如：

• 在 Epi4K 聯(lián)盟和 Epilepsy Phenome/Genome Project 的一項研究中，研究人員對 5,704 名個體進行了外顯子組測序（WES），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 有家族史的無病灶局灶性癲癇患者中（即“家族性獲得性局灶性癲癇”，n = 525），已知癲癇基因中存在 極罕見有害變異的比例顯著升高；

• 而在 無家族史的散發(fā)性非獲得性局灶性癲癇患者中（n = 662），則未發(fā)現(xiàn)類似富集現(xiàn)象。

在“家族性非獲得性局灶性癲癇”中，排名前五的基因分別是：

• DEPDC5

• LGI1

• PCDH19

• SCN1A

• GRIN2A

這些結(jié)果與另一項由 Epi25 聯(lián)盟進行的研究結(jié)果相一致。該研究分析了 17,606 名個體的 WES 數(shù)據(jù)，在 無病灶局灶性癲癇患者（n = 5,331）中發(fā)現(xiàn)：

• 極罕見有害編碼變異呈現(xiàn)輕度富集，

• 而這些患者中大多數(shù)為散發(fā)性非獲得性局灶性癲癇（其中僅 5% 有一級親屬癲癇史）。

除了生殖系（germline）突變，近期研究還表明，**局限于腦組織的體細(xì)胞突變（somatic variants）**也是局灶性癲癇潛在的“隱性遺傳因素”。

其中，研究特別關(guān)注了mTOR 信號通路相關(guān)基因（如 TSC1、TSC2、MTOR、PIK3CA、AKT3、DEPDC5）的腦體細(xì)胞突變，這些突變可能引發(fā)不同類型的皮層發(fā)育異常（MCD），從而導(dǎo)致局灶性癲癇。相關(guān)病變包括：

• 結(jié)節(jié)性硬化綜合征，

• 局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，

• 半側(cè)巨腦畸形。

某些情況下，癲癇的發(fā)生源于 mTOR 通路負(fù)調(diào)節(jié)基因中同時存在生殖系突變和體細(xì)胞突變，即所謂的“雙打擊模型”（two-hit genetic model）。

此外，其他信號通路中的體細(xì)胞突變也可引起與局灶性癲癇相關(guān)的腦病變，例如：

• Sonic Hedgehog（音猬蛋白）通路 —— 與下丘腦錯構(gòu)瘤相關(guān)；

• MAPK/ERK 通路 —— 與 Sturge–Weber 綜合征中的腦膜血管瘤或神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤相關(guān)。

值得注意的是，最近的研究表明，SLC35A2 基因（編碼 UDP-半乳糖轉(zhuǎn)運蛋白）的體細(xì)胞突變與一些有或無腦影像學(xué)病灶的局灶性癲癇有關(guān)。

有趣的是：

• 一些患者在 MRI 上并無可見病灶；

• 但病理檢查發(fā)現(xiàn)，這些患者中的一部分存在局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的特征。

隨著研究深入，預(yù)計未來將發(fā)現(xiàn)更多攜帶致病性體細(xì)胞突變的患者，以及更多通過體細(xì)胞變異參與局灶性癲癇發(fā)病的新基因。

 

驚厥（Febrile Seizures）

驚厥是最常見的癲癇綜合征，影響大約 3% 的5歲以下兒童；在世界某些地區(qū)，其發(fā)病率可能更高。其特征是在幼兒（通常為 6個月至5歲之間，但更廣義的定義包括 1個月至6歲）發(fā)熱時出現(xiàn)的 抽搐性發(fā)作，但并不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

過去，人們認(rèn)為驚厥與癲癇（即反復(fù)的非熱性癲癇發(fā)作）是兩個獨立的問題。這是因為驚厥通常預(yù)后良好，而且家庭及醫(yī)生希望避免“癲癇”這一診斷帶來的社會污名化。然而，驚厥與癲癇之間的關(guān)系如今被認(rèn)為更為密切和復(fù)雜，而遺傳學(xué)研究及基因解碼在揭示這種聯(lián)系方面起到了關(guān)鍵作用。在介紹遺傳因素前，幾個臨床問題值得討論。

驚厥的診斷

對于首次發(fā)熱性發(fā)作，或具有不典型特點的復(fù)發(fā)性發(fā)作，必須考慮是否存在腦部感染；是否進行腦脊液穿刺和影像學(xué)檢查，需依據(jù)患兒年齡、發(fā)作持續(xù)時間、臨床狀態(tài)、恢復(fù)速度等因素而定。

另一方面，真正的驚厥有時會被誤診為暈厥事件（如高熱時發(fā)生的熱性暈厥），或是高熱性譫妄（通常出現(xiàn)在高熱的幼兒中）。

還有一個常見的誤診是：在孩子有過一次驚厥之后，后續(xù)即使不發(fā)熱，只要出現(xiàn)類似癥狀，就被再次歸類為驚厥發(fā)作，特別是在孩子有輕微不適時。這是一種錯誤的診斷，應(yīng)當(dāng)進一步評估是否存在其他疾病。

驚厥的預(yù)后

對于真正的驚厥，大約 2/3 的患兒僅發(fā)作一次，約 1/3 的患兒會有數(shù)次復(fù)發(fā)，盡管偶爾復(fù)發(fā)頻率較高。

一項縱向研究發(fā)現(xiàn)，大約 7% 的驚厥患兒會發(fā)展為反復(fù)非熱性癲癇發(fā)作或癲癇。

在某些兒童癲癇綜合征中，發(fā)作的起始階段可由驚厥觸發(fā)，包括：

• 自限性兒童中央顳區(qū)棘波癲癇，

• 一些 遺傳性廣泛性癲癇（GGE）。

在這些情況下，推測是由于癲癇性腦部高興奮狀態(tài)受到發(fā)熱誘發(fā)而引發(fā)發(fā)作。

某些 癲癇性腦病 的首次發(fā)作也可能出現(xiàn)在發(fā)熱時，最典型的例子是 Dravet 綜合征，其由 SCN1A 基因的致病突變引起。

此外，還有一種被稱為 “驚厥加”（Febrile Seizures Plus，F(xiàn)S+） 的疾病狀態(tài)，進一步模糊了驚厥與癲癇之間的界限。其特點是：

• 發(fā)作時間超出傳統(tǒng)驚厥定義的年齡范圍（1個月–6歲）；

• 或者在無發(fā)熱時也出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

這種情況通常發(fā)生在 GEFS+（廣義性癲癇伴熱性驚厥加）家系中。在這些 GEFS+ 家族中，個體的表現(xiàn)可能包括：

• 單純驚厥；

• FS+；

• FS+ 伴有額外的局灶性或廣泛性癲癇發(fā)作；

• 少數(shù)甚至發(fā)展為癲癇性腦病。

長期以來，人們還觀察到驚厥（尤其是持續(xù)時間較長的驚厥，包括熱性癲癇持續(xù)狀態(tài)）與后續(xù)出現(xiàn) 海馬硬化的顳葉癲癇 有一定聯(lián)系。雖然這一領(lǐng)域的文獻復(fù)雜且存在爭議，但以下機制已較為明確：

• 持續(xù)性驚厥 → 海馬腫脹 → 海馬硬化；

• 但也有研究認(rèn)為某些患兒可能存在先天性海馬結(jié)構(gòu)異常，并且部分證據(jù)支持存在遺傳背景。

一項名為 FEBSTAT 的大型前瞻性研究表明，以上兩種機制可能共同參與。

驚厥的臨床遺傳學(xué)

驚厥具有顯著的遺傳傾向：

• 其復(fù)發(fā)風(fēng)險比正常人群高約 4 倍；

• 同卵雙胞胎的發(fā)病一致率為 0.6。

存在一些具有 常染色體顯性遺傳模式的家系，即使是在流行病學(xué)研究樣本中也可觀察到。

遺傳分離分析顯示，部分家系可能遵循顯性遺傳規(guī)律，但大多數(shù)則顯示為復(fù)雜、可能為多基因遺傳。

在 GEFS+ 中，已有大量 常染色體顯性遺傳的家系 被發(fā)現(xiàn)，其中 約30% 能鑒定出主要致病基因。不過，也有部分 GEFS+ 家系更符合復(fù)雜遺傳模式。
 

分子遺傳學(xué)

在 GEFS+（廣義性癲癇伴熱性驚厥加） 中取得了最多的進展。佳學(xué)基因檢測發(fā)現(xiàn)，一些大家系中存在多個致病的罕見變異基因，部分突變也可能是新生突變（de novo）。

這些基因包括：

• SCN1A 和 SCN1B（鈉通道亞基基因），

• GABRG2（GABA 受體基因），

• 以及最近發(fā)現(xiàn)的突觸基因 STX1B。

這些家系中所攜帶的基因突變可能導(dǎo)致 臨床表現(xiàn)多樣化的綜合征，從輕型的熱性驚厥和FS+，到重型的 Dravet 綜合征，因此給 預(yù)后咨詢帶來了挑戰(zhàn)。

對于純粹的家族性熱性驚厥，盡管已有多個大家系被研究并報道了相關(guān)位點，但除個別帶有 SCN1A 突變的罕見家族外，尚未發(fā)現(xiàn)主要的顯性致病基因。

多基因?qū)嵝泽@厥的貢獻已通過丹麥的一項**全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）**進行了研究，研究對象包括 3,000 多名熱性驚厥患兒 和 5,500 多名對照。

該研究發(fā)現(xiàn)，4 個基因座位與熱性驚厥相關(guān)，分別涉及：

• 鈉通道基因 SCN1A 和 SCN2A，

• TMEM16 家族基因 ANO3，

• 以及一個與 血鎂水平 相關(guān)的區(qū)域（12q21.33）。

此外，在與疫苗接種相關(guān)的熱性驚厥中，還發(fā)現(xiàn)了以下兩個相關(guān)基因：

• IFI44L：一種 干擾素刺激基因，

• CD46：麻疹病毒受體基因。