【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神類疾病的基因解碼基因檢測(cè)

克雷佩林二分法（Kraepelinian dichotomy）歷史上對(duì)于區(qū)分精神病性疾病和情感性疾病的重要性是無可爭(zhēng)議的。然而，現(xiàn)代的遺傳學(xué)研究則支持了一種更加細(xì)致的觀點(diǎn)，認(rèn)為情緒障礙與精神病性障礙之間存在譜系關(guān)系。情緒障礙與精神病性障礙的共病現(xiàn)象很常見，且常常會(huì)出現(xiàn)從重度抑郁癥（MDD）轉(zhuǎn)變?yōu)殡p相情感障礙（BD）或精神分裂癥（SCZ）的診斷轉(zhuǎn)換。關(guān)于這些障礙之間的基因重疊的證據(jù)，包括家族聚集現(xiàn)象和通過常見單核苷酸多態(tài)性（SNP）估算的中高程度的遺傳相關(guān)性，例如，SCZ與BD的遺傳相關(guān)系數(shù)為0.68，MDD與BD為0.44，MDD與SCZ為0.32。一項(xiàng)近期的研究發(fā)現(xiàn)，情緒障礙與精神病性精神病學(xué)特征的兩種跨診斷基因易感性之間有中等相關(guān)性（0.42）。此外，具有情緒和精神病癥狀的特定臨床診斷，如精神性MDD，對(duì)于闡明這一譜系的復(fù)雜性具有重要意義。

精神性MDD是重度抑郁癥的一個(gè)獨(dú)特亞型，特點(diǎn)是嚴(yán)重的抑郁癥狀和精神病性特征，如妄想或幻覺，這些癥狀僅在情緒發(fā)作期間出現(xiàn)。盡管其臨床意義重大，但由于精神性MDD的罕見性（終生患病率不到1%），佳學(xué)基因檢測(cè)對(duì)于其遺傳基礎(chǔ)的理解仍然有限。以往的遺傳研究，通常病例數(shù)少于500例，未能得出關(guān)于家族聚集和共聚集的結(jié)論。一項(xiàng)雙胞胎研究估計(jì)了約200對(duì)雙胞胎的遺傳度。最近的研究使用注冊(cè)數(shù)據(jù)表明，精神性MDD與重度抑郁癥在家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方面相似，但與雙相情感障礙和精神分裂癥相比，精神性MDD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分較高。這些發(fā)現(xiàn)促使當(dāng)前研究進(jìn)一步探討情緒障礙和精神病性障礙與精神性MDD之間的遺傳關(guān)聯(lián)。

佳學(xué)基因解碼利用來自瑞典和丹麥的全國(guó)性注冊(cè)數(shù)據(jù)，分析了超過1萬例精神性MDD病例，旨在研究精神性MDD的遺傳基礎(chǔ)，并量化其與其他精神障礙，特別是情緒-精神病譜系內(nèi)障礙的遺傳重疊。此外，佳學(xué)基因檢測(cè)還從英國(guó)生物庫(kù)和瑞典臨床隊(duì)列中識(shí)別了約3萬例已基因分型的MDD病例，進(jìn)一步探討了導(dǎo)致MDD患者發(fā)展為精神性MDD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。
 

方法

佳學(xué)基因檢測(cè)應(yīng)用了多種統(tǒng)計(jì)方法來分析不同的數(shù)據(jù)來源（見表1）。佳學(xué)基因檢測(cè)從瑞典和丹麥的家系信息中估算了以下內(nèi)容：1）精神性MDD的家族聚集，2）精神性MDD與其他精神障礙的家族共聚集，3）家系遺傳度，4）與其他精神障礙的遺傳相關(guān)性。在英國(guó)生物庫(kù)和瑞典臨床隊(duì)列的基因型數(shù)據(jù)中，佳學(xué)基因檢測(cè)通過多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）比較了精神性MDD和非精神性MDD病例的常見變異負(fù)擔(dān)。

表格1.分析概覽

注：
MDD：重度抑郁癥，SCZ：精神分裂癥，PRS：多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，OR：比值比，PREFECT：電休克治療預(yù)測(cè)因子
 

數(shù)據(jù)與人群

注冊(cè)數(shù)據(jù)

為了進(jìn)行家系分析，佳學(xué)基因檢測(cè)使用了瑞典和丹麥的類似全國(guó)性注冊(cè)數(shù)據(jù)。通過國(guó)家患者注冊(cè)（NPR）中的住院和門診記錄，識(shí)別出重度抑郁癥（MDD）及其他精神障礙的個(gè)體。佳學(xué)基因檢測(cè)選擇了類似的出生隊(duì)列，瑞典為1958年至1993年，丹麥為1958年至1996年，跟蹤至2013年底和2016年底，分別在兩個(gè)國(guó)家進(jìn)行。佳學(xué)基因檢測(cè)使用死亡原因登記和總?cè)丝诘怯洠耘懦?0歲之前死亡或遷移的個(gè)體，從而確保適當(dāng)?shù)碾S訪。通過多代注冊(cè)，佳學(xué)基因檢測(cè)根據(jù)生物學(xué)父母的個(gè)人識(shí)別號(hào)碼識(shí)別出了兄弟姐妹。為了減少出生年份間臨床診斷差異帶來的隊(duì)列效應(yīng)，佳學(xué)基因檢測(cè)排除了出生相隔超過十年的兄弟姐妹對(duì)。

基因型數(shù)據(jù)

在多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）分析中，佳學(xué)基因檢測(cè)使用了來自英國(guó)生物庫(kù)和PREFECT研究的歐洲血統(tǒng)個(gè)體的基因型數(shù)據(jù)。英國(guó)生物庫(kù)招募了超過50萬名年齡在37至73歲之間的英國(guó)成年人，基因型數(shù)據(jù)在質(zhì)量控制和填補(bǔ)后可用。PREFECT研究包括了2013年至2017年期間接受電休克治療（ECT）并在瑞典國(guó)家ECT質(zhì)量登記中注冊(cè)的2904名個(gè)體。DNA樣本從血液中提取，并使用Illumina GSA-MD陣列（v1）進(jìn)行基因分型。

表型

佳學(xué)基因檢測(cè)使用ICD編碼定義了精神障礙（見eTables S1和S2）。MDD病例被定義為在注冊(cè)和PREFECT數(shù)據(jù)中接受過任何MDD診斷的住院或門診患者。在英國(guó)生物庫(kù)數(shù)據(jù)中，MDD通過住院醫(yī)院記錄中的診斷進(jìn)行定義。在MDD病例中，佳學(xué)基因檢測(cè)通過至少有一次精神性MDD診斷（ICD-10編碼F32.3或F33.3）來識(shí)別精神性MDD。佳學(xué)基因檢測(cè)沒有排除BD、SCZ或精神分裂癥樣障礙（SAD）的專家診斷，因?yàn)榕懦@些病例會(huì)限制對(duì)診斷轉(zhuǎn)換的研究，這對(duì)于表型特征的分析至關(guān)重要。非精神性MDD包括沒有任何精神性MDD診斷的個(gè)體。

作為敏感性分析，佳學(xué)基因檢測(cè)采用了與之前研究相同的精神性MDD限制性定義，排除了所有MDD病例中的BD，并進(jìn)一步排除了精神性MDD病例中的SCZ和SAD，以減少BD、SCZ或SAD的影響。

統(tǒng)計(jì)分析

佳學(xué)基因檢測(cè)通過描述在精神性MDD和非精神性MDD組中，診斷為精神分裂癥（SCZ/SAD）、雙相情感障礙（BD）或其他非情感性精神病性障礙（即ICD-10編碼F2，排除F20、F25以及等效ICD-8/9編碼）的人群百分比，來研究精神性MDD及其與情緒-精神病障礙的關(guān)系。還描述了每組中接受抗精神病藥物（ATC編碼N05A）和電休克治療（ECT）（手術(shù)編碼9218，V9218，DA006，DA024，DA025）的比例。
 

家族聚集與共聚集

佳學(xué)基因檢測(cè)研究了精神性MDD的家族聚集及其與MDD、精神分裂癥/情感性精神?。⊿CZ/SAD）、雙相情感障礙（BD）以及所有精神病性障礙的共聚集。對(duì)于每種類型的親屬（全同胞、半同胞和表親），佳學(xué)基因檢測(cè)計(jì)算了如果患有精神性MDD的先證者與沒有精神性MDD的先證者相比，親屬患精神性MDD（聚集）或其他障礙（共聚集）的比值比（OR）。通過使用廣義估計(jì)方程（gee()函數(shù)，R drgee包）對(duì)性別和出生年份進(jìn)行調(diào)整，估計(jì)了OR值。為了考慮由于包括所有親屬對(duì)而導(dǎo)致的觀察值之間的非獨(dú)立性，佳學(xué)基因檢測(cè)通過在模型中將家庭作為聚類來估算穩(wěn)健標(biāo)準(zhǔn)誤差（SE）（見eMethods 3）。為糾正多重檢驗(yàn)問題，佳學(xué)基因檢測(cè)使用了Bonferroni校正，將p值閾值調(diào)整為0.05/檢驗(yàn)數(shù)量。

家系遺傳度（h2）與遺傳相關(guān)性（rg）

佳學(xué)基因檢測(cè)應(yīng)用結(jié)構(gòu)方程模型（R OpenMx 2.19.8）估算遺傳度（h2）和遺傳相關(guān)性（rg）。為了最大化一致病例對(duì)的數(shù)量，佳學(xué)基因檢測(cè)對(duì)全同胞和表親進(jìn)行了對(duì)比，這是佳學(xué)基因檢測(cè)人群中親屬對(duì)的主要類型。使用方差和協(xié)方差矩陣估算加性遺傳（A）、共享環(huán)境（C）和獨(dú)特環(huán)境（E）。所有模型都假設(shè)沒有基因和環(huán)境效應(yīng)之間的交互作用。假設(shè)全同胞共享50%的A和100%的C，而表親則共享12.5%的A和沒有C。使用Bootstrap重抽樣方法（1000次重復(fù)）估算SE。對(duì)于h2，佳學(xué)基因檢測(cè)使用加權(quán)最小二乘法（WLS）擬合ACE和AE模型，并將AE模型作為主要結(jié)果呈現(xiàn)。對(duì)于非互斥特征（即一個(gè)人可以同時(shí)具備兩個(gè)特征）的遺傳相關(guān)性（rg），佳學(xué)基因檢測(cè)擬合了類似的ACE和AE模型，并使用卡方檢驗(yàn)比較模型的擬合度。對(duì)于互斥特征（例如，精神性與非精神性MDD）的遺傳相關(guān)性，佳學(xué)基因檢測(cè)使用最大似然（ML）估計(jì)量，并使用似然比檢驗(yàn)比較模型的擬合度（見eMethods 4）。

多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）

佳學(xué)基因檢測(cè)在英國(guó)生物庫(kù)和PREFECT樣本中，使用最新的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）匯總統(tǒng)計(jì)計(jì)算了MDD、SCZ、BD、BD I型和II型的PRS。為了避免發(fā)現(xiàn)GWAS與目標(biāo)樣本之間的潛在樣本重疊，佳學(xué)基因檢測(cè)排除了發(fā)現(xiàn)GWAS中相關(guān)的種群（見eTable S3）。佳學(xué)基因檢測(cè)進(jìn)一步篩選了重復(fù)的SNPs、稀有變異（MAF < 0.01）、低質(zhì)量的填補(bǔ)SNPs（如果有，INFO評(píng)分<0.9），并移除了主要組織相容性復(fù)合體區(qū)域（chr6:28–34 Mb）。佳學(xué)基因檢測(cè)使用GCTB中的SBayesR重新調(diào)整SNP效應(yīng)，同時(shí)考慮連鎖不平衡，然后使用PLINK 2.0計(jì)算PRS。每個(gè)PRS在分析前進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化。在邏輯回歸模型中，佳學(xué)基因檢測(cè)估算了每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）PRS增加所關(guān)聯(lián)的OR，并對(duì)性別、數(shù)據(jù)收集時(shí)的年齡和前五個(gè)基因主成分進(jìn)行了調(diào)整。佳學(xué)基因檢測(cè)運(yùn)行了單變量模型（即分別測(cè)試每個(gè)PRS）和多變量模型（即在一個(gè)模型中相互調(diào)整PRS）。
 

元分析

每個(gè)數(shù)據(jù)集的估算值隨后使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行元分析（見eMethods 6）。元分析結(jié)果作為主要發(fā)現(xiàn)報(bào)告在正文中。

敏感性分析

佳學(xué)基因檢測(cè)進(jìn)行了幾項(xiàng)敏感性分析，采用了限制性定義的精神性MDD（見表型部分），包括在瑞典樣本中的遺傳度和遺傳相關(guān)性估算，以及在所有基因分型樣本中的PRS關(guān)聯(lián)分析。此外，佳學(xué)基因檢測(cè)還在英國(guó)生物庫(kù)中對(duì)嚴(yán)重MDD病例進(jìn)行了敏感性分析（即比較精神性MDD [F32.3/F33.3]與嚴(yán)重非精神性MDD [F32.2/F33.2]）。
 

結(jié)果

佳學(xué)基因檢測(cè)納入了來自瑞典和丹麥的超過510萬名個(gè)體（表2），其中49%為女性，隨訪結(jié)束時(shí)年齡范圍為20至59歲。瑞典的?？浦委烳DD患病率為5.5%，丹麥為4.5%。佳學(xué)基因檢測(cè)共識(shí)別出10,172例精神性MDD病例（瑞典為3.3%的MDD病例，丹麥為5.2%），兩國(guó)的總體患病率約為0.2%（表2，eTable S4a）。在PREFECT和UK-Biobank的基因分型隊(duì)列中，佳學(xué)基因檢測(cè)共識(shí)別出29,285例MDD和1,288例精神性MDD。由于精神性MDD是接受電休克治療（ECT）的適應(yīng)癥，PREFECT中的精神性MDD比例遠(yuǎn)高于其他隊(duì)列。

表2. 樣本大小和人群特征

注釋：

• MDD：重性抑郁癥
• SD：標(biāo)準(zhǔn)差
• PREFECT：電休克治療預(yù)測(cè)因素研究
• ECT：電休克治療
• ICD：國(guó)際疾病分類

a：占所有MDD ICD 10病例的比例。
b：僅使用ICD 10編碼定義。

佳學(xué)基因檢測(cè)在瑞典和丹麥人群中研究了精神性MDD的表型。大多數(shù)病例沒有SCZ/SAD、BD或其他精神性疾病的終生診斷。少部分病例在首次MDD診斷之前已經(jīng)有這些其他診斷。與非精神性MDD相比，佳學(xué)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)精神性MDD轉(zhuǎn)為SCZ/SAD（15.9%）、BD（17.4%）和其他精神性疾?。?1.9%）的比例較高（圖1，eTable S4b）。在治療方面（僅瑞典數(shù)據(jù)），精神性MDD患者使用抗精神病藥物的概率是非精神性MDD患者的三倍（分別為73.86%和23.92%），并且接受電休克治療的比例顯著更高（14.65%對(duì)1.86%）。

圖1：精神性/非精神性重性抑郁癥（MDD）與其他精神性疾病之間的轉(zhuǎn)換。Sankey圖展示了在首次MDD診斷之前和之后，分別為精神性和非精神性MDD群體中，診斷為雙相障礙、精神分裂癥/情感性精神分裂癥和其他精神性疾?。ú话˙D/SCZ/SAD）的個(gè)體比例。鏈接的寬度表示這些精神性疾病在精神性/非精神性MDD群體中的比例。各組之間是非互斥的。BD：雙相障礙，SCZ/SAD：精神分裂癥/情感性精神分裂癥，精神性疾?。壕裾系K。

精神性重性抑郁癥在家庭內(nèi)聚集，并與其他精神性特征共聚集

佳學(xué)基因檢測(cè)提取了2,574,835對(duì)全兄妹、512,084對(duì)半兄妹和6,326,866對(duì)表親（相符/不相符的配對(duì)數(shù)見eTable S5）。分析分別針對(duì)瑞典和丹麥的數(shù)據(jù)進(jìn)行，結(jié)果普遍得到相似的估計(jì)值（見eTables S6和S7）。精神性重性抑郁癥在家庭內(nèi)聚集，意味著患有精神性重性抑郁癥的個(gè)體的親屬患相同病癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。家庭風(fēng)險(xiǎn)隨著遺傳關(guān)系的親密程度而增加：表親的比值比（OR）為1.33（95% CI = 0.92–1.92），半兄妹為2.88（95% CI = 1.69–4.90），全兄妹為3.97（95% CI = 3.07–5.13），提示存在遺傳影響。對(duì)于全兄妹和半兄妹，精神性重性抑郁癥的OR幾乎是所有MDD的兩倍（經(jīng)過Bonferroni修正后的p值 < 0.017）（圖2a；eTable S6）。

圖2：家庭風(fēng)險(xiǎn)

a. 精神性重性抑郁癥（MDD）與所有重性抑郁癥（MDD）的家庭聚集；
b. 精神性重性抑郁癥與MDD、精神分裂癥/分裂情感性障礙（SCZ/SAD）、雙相情感障礙（BD）以及所有精神障礙在家庭內(nèi)的共聚集，分別針對(duì)全兄妹、半兄妹和表親。
條形圖和點(diǎn)表示比值比（OR），誤差條表示估計(jì)值的95%置信區(qū)間（CI）。顏色代表兄妹類型。結(jié)合瑞典和丹麥的元分析結(jié)果。
MDD: 重性抑郁癥，SCZ/SAD: 精神分裂癥/分裂情感性障礙，BD: 雙相情感障礙，F(xiàn)S: 全兄妹，HS: 半兄妹，CS: 表親。
 

佳學(xué)基因檢測(cè)觀察到精神性重性抑郁癥（MDD）與其他精神障礙（包括MDD、精神分裂癥/分裂情感性障礙（SCZ/SAD）、雙相情感障礙（BD）以及所有精神障礙）之間存在家庭共聚集現(xiàn)象?；加芯裥訫DD的個(gè)體的親屬患所有研究中的障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且隨著遺傳關(guān)系的親近，風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加（表親的OR范圍為1.18至1.41，半兄妹為1.45至1.76，全兄妹為2.32至3.01），這也表明這些共聚集現(xiàn)象受遺傳影響（圖2b，eTable S7）。

精神性MDD與精神分裂癥或分裂情感性障礙具有較高的遺傳相關(guān)性

佳學(xué)基因檢測(cè)通過對(duì)比全兄妹和表親來估算遺傳度和遺傳相關(guān)性（eTable S8中的組內(nèi)相關(guān)性）。從ACE模型估算的共同環(huán)境成分（C）在瑞典（0.02%，p值 = 0.998，測(cè)試C = 0）和丹麥（3.59%，p值 = 0.824，測(cè)試C = 0）數(shù)據(jù)中均未顯著不同于零。精神性MDD的遺傳度（h2）通過AE模型估算為30.17%（95% CI 23.53–36.80%），低于所有MDD的遺傳度（40.05%，95% CI 39.12–40.99%）；然而，國(guó)家特定估算中存在異質(zhì)性（eTable S9和S10）。在敏感性分析中，佳學(xué)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)對(duì)限制性定義的h2較低（22.92%，95% CI 7.53–35.58%）。由于觀察到的配對(duì)病例較少，置信區(qū)間與主定義重疊，但較寬（eTable S16和S17）。

為了評(píng)估情緒-精神障礙譜系內(nèi)不同障礙之間的遺傳相關(guān)性（rg），佳學(xué)基因檢測(cè)估算了精神性與非精神性MDD之間的遺傳相關(guān)性，以及它們與SCZ/SAD和BD的遺傳相關(guān)性。佳學(xué)基因檢測(cè)將這些估算與已知的SCZ/SAD與BD之間的遺傳相關(guān)性（0.53）進(jìn)行對(duì)比。精神性和非精神性MDD之間的遺傳相關(guān)性很高，但與1不同（0.82，95% CI 0.73–0.92，p值 = 1.66∗10−4，測(cè)試rg = 1）。精神性MDD與SCZ/SAD（0.67，95% CI 0.55–0.79）和BD（0.64，95% CI 0.41–0.86）具有中到高的遺傳相關(guān)性。與非精神性MDD相比，精神性MDD與SCZ/SAD的遺傳相關(guān)性顯著較高（0.67對(duì)0.46，p值 = 7.55∗10−4），而與BD的遺傳相關(guān)性則更為相似（0.64對(duì)0.70，p值 = 0.06）（圖3a，eTable S11和S13）。這些結(jié)果在排除BD和SCZ/SAD的精神性MDD限制性定義中也類似（eTable S18）。例如，精神性MDD和非精神性MDD與SCZ/SAD的遺傳相關(guān)性分別為0.62和0.39。限制性定義下，精神性MDD與BD的遺傳相關(guān)性較低，盡管置信區(qū)間較大（0.37，95% CI = 0.14–1.00）。

圖3：精神性MDD與其他精神特征之間的遺傳相關(guān)性。

a. 精神性與非精神性MDD之間的遺傳相關(guān)性，以及它們與精神分裂癥和雙相情感障礙的相關(guān)性。與精神分裂癥/分裂情感性障礙和雙相情感障礙的遺傳相關(guān)性。箭頭的顏色和寬度表示估計(jì)值的大小。
b. 與其他精神特征的遺傳相關(guān)性。與其他精神特征的遺傳相關(guān)性。彩色形狀表示點(diǎn)估計(jì)，誤差條表示95%置信區(qū)間。估算結(jié)果來自AE模型，95%置信區(qū)間來自Bootstrap重采樣分析（1000次重復(fù)）。
MDD：重性抑郁癥，SCZ/SAD：精神分裂癥/分裂情感性障礙，BD：雙相情感障礙，OCD：強(qiáng)迫癥，PTSD：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，ASD：自閉癥譜系障礙，ADHD：注意力缺陷多動(dòng)障礙。

接下來，佳學(xué)基因檢測(cè)估算了精神性MDD與其他精神障礙的遺傳相關(guān)性（rg），并將其與所有MDD（>95%為非精神性MDD）、精神分裂癥/分裂情感性障礙（SCZ/SAD）和雙相情感障礙（BD）的相應(yīng)遺傳相關(guān)性進(jìn)行了比較。精神性MDD與其他精神障礙之間的遺傳相關(guān)性為中等到高（范圍0.35–0.75）。與所有MDD相比，精神性MDD與其他精神障礙的遺傳相關(guān)性較低，盡管許多障礙的置信區(qū)間（CIs）重疊。值得注意的是，精神性MDD與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）、物質(zhì)使用障礙和注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的遺傳相關(guān)性顯著低于所有MDD的相應(yīng)估計(jì)值，但與精神分裂癥/分裂情感性障礙和雙相情感障礙的估計(jì)值更為相似（圖3b，eTables S12和S13）。

相比于非精神性MDD，精神性MDD具有更高的精神分裂癥（SCZ）和雙相情感障礙I型（BD type-I）的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）負(fù)擔(dān)
佳學(xué)基因檢測(cè)進(jìn)一步探討了在所有MDD病例中，哪些PRS使個(gè)體更容易發(fā)展為精神性MDD。為此，佳學(xué)基因檢測(cè)使用最新的MDD、精神分裂癥（SCZ）和雙相情感障礙（BD，包括I型和II型）的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，分別為PREFECT和UK-Biobank樣本計(jì)算了PRS。佳學(xué)基因檢測(cè)比較了具有和不具有精神特征的MDD病例之間的這些PRS（即病例間比較）。

在單變量模型中，較高的這些精神障礙的PRS與精神性MDD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，除MDD和雙相情感障礙II型的PRS外（eTable S14a）。最高的比值比（OR）出現(xiàn)在雙相情感障礙I型（OR = 1.33，95% CI 1.25–1.41），其次是精神分裂癥（OR = 1.30，95% CI 1.23–1.38）和所有雙相情感障礙（OR = 1.28，95% CI 1.20–1.36）。有趣的是，MDD的PRS與精神性MDD的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)（OR = 0.93，95% CI 0.88–0.99）。

考慮到這些障礙之間的遺傳相關(guān)性，佳學(xué)基因檢測(cè)在聯(lián)合模型中檢驗(yàn)了PRS。與單變量結(jié)果類似，精神性MDD個(gè)體的精神分裂癥和雙相情感障礙的PRS均高于非精神性MDD個(gè)體。具體而言，精神分裂癥或雙相情感障礙PRS的每標(biāo)準(zhǔn)差（SD）增加，與精神性MDD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加21-23%相關(guān)。對(duì)于雙相情感障礙亞型，雙相情感障礙I型的PRS與精神性MDD的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（OR = 1.26，95% CI = 1.18–1.35），而雙相情感障礙II型的PRS則未顯著相關(guān)（OR = 0.97，95% CI = 0.91–1.03）（圖4，eTable S14a）。
 

圖4：回歸分析探討了各種多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）與精神性MDD發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。

森林圖展示了精神分裂癥、雙相情感障礙、MDD和精神性MDD的PRS之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果來自聯(lián)合模型，包括多個(gè)障礙的PRS和協(xié)變量。黑色方塊和誤差條表示與PRS增加1標(biāo)準(zhǔn)差相關(guān)的精神性MDD發(fā)生的比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI），分別展示了PREFECT和UK-Biobank數(shù)據(jù)。彩色菱形表示聯(lián)合估計(jì)值。MDD：重性抑郁障礙，BD：雙相情感障礙。

在調(diào)整了精神分裂癥（SCZ）和雙相情感障礙（BD）的PRS后，精神性MDD個(gè)體的MDD PRS低于非精神性MDD。MDD PRS每增加1標(biāo)準(zhǔn)差，與精神性MDD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（OR = 0.87，95% CI = 0.82–0.93）（圖4）。敏感性分析顯示，在限制性定義下的精神性MDD也得到了類似的結(jié)果（eTable S19a）。此外，在將精神性MDD與嚴(yán)重非精神性MDD進(jìn)行比較時(shí)，所有PRS的OR僅略微減弱，表明觀察到的遺傳關(guān)聯(lián)不僅僅歸因于精神性和非精神性MDD之間的嚴(yán)重程度差異（eTables S14b和S19b）。