【佳學(xué)基因檢測】中樞性甲狀腺功能減退癥的診斷與治療:基因檢測機構(gòu)的選擇

中樞性甲狀腺功能減退癥分子診斷與輔助治療基因檢測

中樞性甲狀腺功能減退癥 (CeH) 是由促甲狀腺激素 (TSH) 對原本正常的甲狀腺的刺激不足引起的甲狀腺功能減退狀態(tài)。近年來取得了一些進展，包括最近出版的中樞性甲狀腺功能減退癥診斷和管理專家指南，從而提高了對這種情況的臨床認識。在這里，我們回顧了最近的進展，并就關(guān)鍵問題發(fā)表了專家意見。事實上，中樞性甲狀腺功能減退癥可能是影響垂體或下丘腦的各種疾病的結(jié)果。最近的數(shù)據(jù)擴大了可遺傳中樞性甲狀腺功能減退癥的候選基因列表，基因起源可能是在沒有明顯垂體病變的兒科甚至成人患者中發(fā)現(xiàn)的中樞性甲狀腺功能減退癥的根本原因。這讓人懷疑中樞性甲狀腺功能減退癥的頻率可能被低估了。中樞性甲狀腺功能減退癥最常被診斷為下丘腦/垂體病變患者的生化評估結(jié)果。與原發(fā)性甲狀腺功能減退癥相比，低/正常 TSH 水平的低 FT4 是中樞性甲狀腺功能減退癥的生化標(biāo)志，充足的甲狀腺激素替代導(dǎo)致殘余 TSH 分泌的抑制。因此，中樞性甲狀腺功能減退癥通常代表臨床挑戰(zhàn)，因為醫(yī)生不能依賴使用“反射 TSH 策略”進行篩查或治療監(jiān)測。然而，與一般假設(shè)相反，正常 TSH 水平的發(fā)現(xiàn)可能表明中樞性甲狀腺功能減退癥患者的甲狀腺素替代不足。中樞性甲狀腺功能減退癥的臨床管理因與多種垂體缺陷相結(jié)合而變得更加復(fù)雜，

中樞性甲狀腺功能減退癥分子診斷與個性化治療關(guān)鍵詞：

甲狀腺素，促甲狀腺激素，垂體，甲狀腺，激素替代

中樞性甲狀腺功能減退癥介紹

中樞性甲狀腺功能減退癥 (CeH) 是一種罕見的異質(zhì)性甲狀腺功能減退癥，由垂體促甲狀腺激素 (TSH) 對原本正常的甲狀腺的刺激不足引起。這種中樞甲狀腺刺激的喪失可能是由下丘腦和/或垂體的功能性或解剖學(xué)疾病引起的，導(dǎo)致可變的 TSH 分泌改變 。

中樞性甲狀腺功能減退癥流行病學(xué)

中樞性甲狀腺功能減退癥最常以散發(fā)性甲狀腺功能減退癥的形式發(fā)生，可影響所有年齡段的患者。盡管最近發(fā)現(xiàn)了 X 連鎖形式  ，但沒有證據(jù)表明男性性別流行。在不同的成人或新生兒人群甲狀腺功能減退患者中，中樞性甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率估計為 1:16,000 至約 1:100,000。中樞性甲狀腺功能減退癥患病率的這種變異性似乎取決于幾個因素，例如種族和診斷策略敏感性的差異。事實上，荷蘭國家衛(wèi)生系統(tǒng)使用的診斷策略基于對總 T4(TT4)、甲狀腺素結(jié)合球蛋白和 TSH 的綜合評估，已被證明更敏感，并且基于低 TT4 和正常/低 TSH  的組合，發(fā)現(xiàn)了日本和美國使用的診斷策略未檢測到的較溫和形式的新生兒中樞性甲狀腺功能減退癥。盡管先天性多發(fā)性垂體激素缺乏癥 (MPHD) 可能與危及生命的腎上腺危象有關(guān)，但中樞性甲狀腺功能減退癥并不是死亡的直接原因。除了荷蘭新生兒報告的發(fā)病率之外，還增加了獲得性形式的中樞性甲狀腺功能減退癥，令人懷疑一般人群中中樞性甲狀腺功能減退癥的患病率被低估了。

中樞性甲狀腺功能減退癥的發(fā)病原因

在某些情況下，中樞性甲狀腺功能減退癥的致病機制仍未確定，盡管它們可變地涉及下丘腦和垂體細胞。中樞性甲狀腺功能減退癥可以是先天性或后天性的。先天性中樞性甲狀腺功能減退癥通常在嬰兒期出現(xiàn)，但有時在兒童期或成年期發(fā)病延遲。導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退癥的基因可分為導(dǎo)致分離形式或與 MPHD 組合形式的基因，列于表格1. 然而，最近，其他基因和綜合征與促甲狀腺激素缺陷相關(guān)(另見表格1)。

表1:遺傳的中樞性甲狀腺功能減退癥形式和相關(guān)表型的候選基因

AD，常染色體顯性遺傳；AR，常染色體隱性遺傳；OMIM，男性在線孟德爾遺傳(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/。

另一方面，獲得性形式的中樞性甲狀腺功能減退癥主要與下丘腦/垂體區(qū)域的擴大性病變有關(guān)，盡管頭部外傷、血管意外、自身免疫、血色素沉著癥或鐵超負荷以及一些醫(yī)源性原因也是一些中樞性甲狀腺功能減退癥病例的原因。獲得性中樞性甲狀腺功能減退癥在成年期肯定更常見，并且通常由垂體大腺瘤及其治療引起。顱咽管瘤是兒科患者中與中樞性甲狀腺功能減退癥相關(guān)的最常見的擴張性病變。獲得性中樞性甲狀腺功能減退癥的原因列于表 2(另見評論圖1)。

圖1:CeH診斷流程圖CeH，中樞性甲狀腺功能減退癥；COS，受控卵巢刺激；ES，空蝶鞍；IO、鐵過載或血色素沉著癥；MPHD，多發(fā)性垂體激素缺陷；MRI、磁共振成像；PID，垂體浸潤性疾病；PSI，垂體柄中斷；rhGH，重組人生長激素；TBI，創(chuàng)傷性腦損傷；VA，血管意外。

表 2：獲得性中樞性甲狀腺功能減退癥形式的原因

總而言之，這些病理機制可通過多種機制導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退癥：

1. 下丘腦因素或甲狀腺激素反饋設(shè)定點的改變(例如 TRH 抗性或 IGSF1或 TBL1X或 IRS4突變或下丘腦病變) 導(dǎo)致促甲狀腺激素 刺激受損；
2. 垂體 TSH 儲備減少(例如 TSHβ突變或促甲狀腺細胞數(shù)量不足或垂體病變導(dǎo)致促甲狀腺細胞數(shù)量減少)；
3. 分泌的 TSH 分子的內(nèi)在生物活性受損)。

由于鞍區(qū)的廣泛病變，這三種機制經(jīng)常并存。體外生物測定法普遍證明了循環(huán) TSH 的生物活性受損，但這種現(xiàn)象也可以通過 TRH 刺激試驗后 TSH 反應(yīng)后循環(huán)游離 T4 和/或 T3 的受損增量在體內(nèi)得到支持 。

中樞性甲狀腺功能減退癥臨床表現(xiàn)

中樞性甲狀腺功能減退癥代表了臨床實踐中的一個具有挑戰(zhàn)性的疾病，因為它的特點是用于診斷和管理的臨床和生化參數(shù)的正確性欠佳。中樞性甲狀腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)可能因病因而異。值得注意的是，大多數(shù)CeH患者出生時很少出現(xiàn)嚴重先天性甲狀腺功能減退癥的典型表現(xiàn)，因為絨毛膜促性腺激素可有效刺激胎兒甲狀腺，與原發(fā)性甲狀腺缺陷不同，促甲狀腺功能并非有效缺陷特別是當(dāng)主要影響下丘腦刺激時。如果延遲診斷與雙等位基因TSHβ相關(guān)的孤立性先天性中樞性甲狀腺功能減退癥，則精神發(fā)育遲緩可能特別嚴重突變，由于新生兒TSH篩查原發(fā)性甲狀腺缺陷的假陰性結(jié)果。然而，當(dāng)新生兒達到中樞性甲狀腺功能減退癥診斷時，應(yīng)盡快給予治療。圖1)。

遺傳性中樞性甲狀腺功能減退癥可能更常見地是 MPHD 的一部分，并且可能與生長遲緩、青春期發(fā)育延遲和/或可能是遺傳病變的直接影響的可變神經(jīng)系統(tǒng)缺陷有關(guān)。表格1)。IGSF1其次是PROP1是最常解釋中樞性甲狀腺功能減退癥可遺傳形式的基因。然而，在這些遺傳性中樞性甲狀腺功能減退癥病例中的一些  中，并不罕見地出現(xiàn)超過新生兒關(guān)鍵期的促甲狀腺功能缺陷的進行性發(fā)作。另一方面，一些特殊的臨床特征表格1可以提示特定的基因缺陷，例如IGSF1的大睪丸或TBL1X的聽力缺陷。

獲得性中樞性甲狀腺功能減退癥形式通常是散發(fā)性的，在大多數(shù)情況下是由于具有鞍上延伸的大垂體大腺瘤、顱咽管瘤和鞍上腫瘤、頭部外傷、血管意外或顱腦照射。在這些情況下，腫瘤大小可能導(dǎo)致神經(jīng)垂體功能缺陷并伴有尿崩癥和/或視交叉受壓，直接影響視野質(zhì)量。此外，這些病變通常會影響垂體和下丘腦功能，從而導(dǎo)致 MPHD 臨床表現(xiàn)和繼發(fā)于垂體柄切除或壓迫的高催乳素血癥。因此，由這種 MHPD 病癥引起的體征和癥狀，如月經(jīng)失調(diào)、性欲下降、脫發(fā)、溢乳、蒼白、脂質(zhì)代謝改變、視力缺陷、頭痛等可能會重疊并涵蓋甲狀腺功能減退引起的特定表現(xiàn)。所有這些表現(xiàn)都會嚴重影響患者的表現(xiàn)和健康，并對各種組織產(chǎn)生負面影響。因此，中樞性甲狀腺功能減退癥的評估應(yīng)始終包括在下丘腦-垂體區(qū)疾病患者的激素測定中。

中樞性甲狀腺功能減退癥診斷

中樞性甲狀腺功能減退癥的診斷可以通過三種不同的方式進行：

1. 臨床表現(xiàn)(甲狀腺功能減退癥狀)——這是一種罕見的事件；一個典型的例子是先天性CeH嬰兒出現(xiàn)黃疸和肌張力減退相關(guān)的生長不良；
2. 生化檢查結(jié)果(低，甚至低-正常，游離 T4 與不適當(dāng)?shù)牡?正常 TSH)——這是最常見的情況，可能在出生時發(fā)生，因為新生兒篩查呈陽性或在已知下丘腦病變患者的生化檢查期間– 垂體區(qū)或在其隨訪期間；
3. 一項先證者診斷后的基因調(diào)查——幾名在成年期被診斷為孤立性輕度中樞性甲狀腺功能減退癥的患者沒有甲狀腺功能減退的感覺，只有治療經(jīng)驗才能揭示甲狀腺替代對他們健康的有益影響。通過基因檢測診斷出的中樞性甲狀腺功能減退癥患者的經(jīng)驗告訴我們，在偶然生化發(fā)現(xiàn)低游離 T4 (FT4) 后，基因缺陷可能是在青春期或成年期發(fā)現(xiàn)的輕度特發(fā)性中樞性甲狀腺功能減退癥的一個可能原因。

然而，由于缺乏正確的臨床和生化參數(shù)，中樞性甲狀腺功能減退癥的診斷和臨床管理如今仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的疾病。最近，一組兒科和成人內(nèi)分泌學(xué)家制定了 2018 年歐洲甲狀腺協(xié)會關(guān)于中樞性甲狀腺功能減退癥診斷和管理的指南 。在他們的建議中，專家們一致認為，通過高效的免疫測定和低或正常的免疫反應(yīng)性 TSH 濃度測量，每一個具有低血清 FT4 濃度的受試者都應(yīng)考慮對明顯的中樞性甲狀腺功能減退癥的診斷，并在兩次獨立測定中得到證實 ?；?ETA 指南的中樞性甲狀腺功能減退癥診斷檢查示意圖見于圖1.

事實上，一系列中樞性甲狀腺功能減退癥患者的證據(jù)清楚地表明，這種情況的診斷不能通過單次測量 TSH 來實現(xiàn)。在這方面，中樞性甲狀腺功能減退癥的漏診代表了“反射 TSH”策略最重要的假陰性結(jié)果，該策略經(jīng)常用于篩查新生兒或成人的甲狀腺功能 。因此，與受血清結(jié)合蛋白變異  影響的 TT4 或在某些非甲狀腺疾病或脫碘酶缺陷中而不是在中樞性甲狀腺功能減退癥中可能較低的 FT3 相比，F(xiàn)T4 的測定更代表與這種激素缺陷的最高診斷敏感性和特異性 。作為一個額外的并發(fā)癥，人們應(yīng)該記住，在一些主要有下丘腦缺陷的中樞性甲狀腺功能減退癥患者中也可以發(fā)現(xiàn)血清 TSH 濃度的輕微升高。在這一亞組患者中，TSH 水平與亞臨床或輕度原發(fā)性甲狀腺功能減退癥中常見的水平重疊，盡管該分子缺乏有效的生物活性，并且 FT4 已經(jīng)在甲狀腺功能減退范圍內(nèi) ?？赡軐?dǎo)致低/正常 TSH 和低 FT4 水平的情況表3在正確的鑒別診斷中也應(yīng)排除。此外，還應(yīng)考慮和排除 FT4 或 TSH 測量中可能存在的干擾 。事實上，F(xiàn)T4 先進值與所應(yīng)用的測定有關(guān)。雖然平衡透析是測定 FT4 水平最正確的方法，但這與常規(guī)實驗室工作不兼容，并且通常使用自動 FT4 測定。在這些免疫分析中，所謂的“一步”分析肯定不如“兩步”方法高效。在后一種方法中，免疫提取(反滴定)可以去除血清中的干擾因子(例如，結(jié)合 T4/T3 的自身抗體或異常結(jié)合蛋白)。如果懷疑存在 FT4 測定干擾，應(yīng)考慮使用“兩步法”或質(zhì)譜法來解決問題?？赡艽嬖谟诨颊哐逯械氖犬愋钥贵w，例如抗動物抗體，當(dāng)它們針對與測定抗體相同的物種時，可能會干擾免疫測定法的 TSH 測量。尤其是，能夠阻斷 TSH 與捕獲或檢測抗體結(jié)合的嗜異性抗體將導(dǎo)致陰性免疫測定干擾和錯誤的低 TSH 水平測定。這可能會導(dǎo)致原發(fā)性甲狀腺功能減退癥被誤診為中樞性甲狀腺功能減退癥。由于嗜異性抗體的頻率，大多數(shù)商業(yè) TSH 測定在試劑中包含來自源動物的免疫前血清。另一個干擾原因可能是“宏觀 TSH”，它可能導(dǎo)致 TSH 濃度錯誤地升高。在這種情況下，中樞性甲狀腺功能減退癥患者可能被解釋為受到原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的影響。在現(xiàn)實生活中。

表3:與低/正常 TSH 和/或低或什至低-正常的游離 FT4 水平相關(guān)的情況，可能導(dǎo)致錯誤的中樞性甲狀腺功能減退癥診斷或短暫的中樞性甲狀腺功能減退癥

除了干擾之外，可能產(chǎn)生類似于中樞性甲狀腺功能減退癥中的生化結(jié)果的疾病包括以下所列的不同疾病組表3(也可以看看圖1)。在醫(yī)院環(huán)境或老年人中，非甲狀腺疾病或甲狀腺功能正常的疾病綜合征是最常見的可能性，它們的明顯特征是普遍且經(jīng)常孤立的 T3 或游離 T3 (FT3) 水平下降，以及伴隨嚴重或慢性疾病狀態(tài)。

使用能夠抑制 TSH 分泌或從甲狀腺毒性狀態(tài)恢復(fù)的藥物治療有時會與中樞性甲狀腺功能減退癥混淆。仔細收集個人病史、重復(fù)生化檢查和排除潛在的原發(fā)性甲狀腺疾病是發(fā)現(xiàn)這種可能性的關(guān)鍵。妊娠期低甲狀腺素血癥可以與中樞性甲狀腺功能減退癥進行鑒別診斷，但通過定義妊娠期特異性 FT4 參考水平可以大大降低這種風(fēng)險。早產(chǎn)兒 TSH 延遲升高可能與短暫的中樞性甲狀腺功能減退癥相關(guān)，該中樞性甲狀腺功能減退癥通常持續(xù)時間短，在大多數(shù)情況下不需要治療。此外，具有罕見遺傳性甲狀腺激素作用缺陷的患者可能具有低 FT4 和正?；蜉p微升高的 TSH。然而， 一種特殊的混雜條件可能表現(xiàn)為具有保守生物活性但失去循環(huán) TSH 的免疫反應(yīng)性的TSHβ等位基因變體 。當(dāng)無法檢測到或低 TSH 反復(fù)與明顯正常和穩(wěn)定的甲狀腺激素水平相關(guān)時，應(yīng)懷疑這種情況，并通過 TRH 刺激后沒有 TSH 升高來證實。

在家族性、先天性或綜合征型中樞性甲狀腺功能減退癥病例中，應(yīng)進行基因分析 。在一個候選基因中發(fā)現(xiàn)致病變異可以發(fā)現(xiàn)可能的攜帶者并在受影響的家庭中進行早期診斷，并在不確定的情況下支持中樞性甲狀腺功能減退癥診斷，包括那些有延遲證據(jù)或發(fā)生無明顯原因的生化異常的情況. 基因分析可以通過對特定基因進行自動直接測序，遵循表型驅(qū)動的方法，或者通過使用靶向下一代測序技術(shù)，從而同時運行一組多個候選基因 。

一個仍有爭議的問題是隱藏或輕度的中樞性甲狀腺功能減退癥形式的診斷，通常以正常范圍的較低部分的 FT4 為特征。在患有原發(fā)性甲狀腺疾病的患者中進行的研究表明，輕度或亞臨床甲狀腺功能減退癥的替代療法可以改善健康和身體或精神表現(xiàn)或預(yù)防心血管疾病。對于輕度/隱藏形式的中樞性甲狀腺功能減退癥也應(yīng)如此，但缺乏足夠敏感的參數(shù)會阻礙它們的識別。在有風(fēng)險的患者中，例如正在接受下丘腦/垂體病變隨訪的患者或腦癌幸存者，或新候選基因致病變異的攜帶者，中樞性甲狀腺功能減退癥的診斷可以通過多項調(diào)查或發(fā)現(xiàn)來支持 。

這些測試包括：

• TSH 對 TRH刺激的 異常反應(yīng)；
• 夜間 TSH 升高遲緩；
• 循環(huán) TSH 生物活性受損 ;
• 低TSH指數(shù)；
• 隨訪中患者的 FT4 進行性下降(> 初始值的 20 ；
• 甲狀腺激素作用參數(shù)的異常發(fā)現(xiàn) 。

對這些測試的解釋可能存在爭議，它們的應(yīng)用取決于不同臨床和實驗室環(huán)境中的資源和可用性  (圖1)。

中樞性甲狀腺功能減退癥治療管理

中樞性甲狀腺功能減退癥的一線治療仍然是使用左甲狀腺素 (L-T4) 的替代療法 。一旦排除了伴隨的皮質(zhì)醇缺乏，建議對所有接受診斷的患者進行治療。在出現(xiàn)腎上腺功能不全或不能排除其存在的情況下，應(yīng)在使用糖皮質(zhì)激素進行充分治療后補充 L-T4，以防止誘發(fā)腎上腺危象。相反，甲狀腺激素增強了 GH 敏感性并提高了 IGF1 水平和 ALS，因此也增加了治療期間的 GH 代謝效應(yīng)  并允許正確評估生長激素功能。

在患有中樞疾病的成年患者中，建議根據(jù)每位患者的體重和年齡來定制替代 L-T4 療法。對于 60 歲以上的患者和有心血管合并癥的患者，起始劑量應(yīng)為 1.0-1.2 μg/kg/天。此外，75 歲以上的受試者可以避免對較溫和的中樞性甲狀腺功能減退癥形式(FT4 值在正常范圍下限內(nèi))進行治療，這表明輕度或亞臨床原發(fā)性甲狀腺功能減退癥對老年人心血管死亡風(fēng)險具有保護作用。此外，在老年患者以及長期患有疾病和心血管風(fēng)險較高的患者中，ETA 工作組建議從較低劑量的 L-T4 開始，然后在隨后的幾周或幾個月內(nèi)逐漸增加劑量。重要的是在 6-8 周測量 FT4 并將此參數(shù)定位在參考范圍的中值之上后評估替代的充分性。在 LT4 替代期間，伴隨的 TSH 測定在診斷時低水平的中樞性甲狀腺功能減退癥患者中是無用的，而在診斷時 TSH 濃度正常的中樞性甲狀腺功能減退癥患者中缺乏 TSH 分泌抑制可能表明替代不足。事實上，只有在每天攝入 LT4 之前或之后至少 4 小時進行激素檢查并在同一實驗室進行時，所有這些考慮都是有效的 。

一旦治療被判斷為足夠，就應(yīng)該每年重新評估一次，測量血清 FT4。TSH 和 T3 的測量可能僅有助于分別排除治療不足和過度治療的嫌疑。每當(dāng)發(fā)現(xiàn) FT4 濃度低于或處于正常范圍的下限時，應(yīng)懷疑替代療法不足，特別是當(dāng)存在甲狀腺功能減退的表現(xiàn)或 TSH 仍在正常范圍內(nèi)時。相反，當(dāng) FT4 濃度高于或處于正常范圍上限時，應(yīng)考慮攝入過多的 LT4，特別是當(dāng)存在甲狀腺毒癥和/或高 FT3 水平的臨床表現(xiàn)時 。

此外，在許多情況下可能需要調(diào)整左旋甲狀腺素的劑量(列于表 4) 和 FT4 和 TSH 應(yīng)在方案發(fā)生任何變化后 4-6 周重新評估。

表 4:需要重新評估和可能調(diào)整替代療法的情況

由于兒童時期的甲狀腺激素水平較高，因此兒童需要更高劑量的 LT4 。在嚴重的先天性CeH中，必須迅速達到足夠的血清FT4濃度，并且應(yīng)在出生后2周內(nèi)以原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥常用的每日劑量(10-12μg/kg/天)開始L-T4治療。在較溫和的先天性形式中，替代療法的起始劑量可以較低(L-T4 5-10 μg/kg/天)以避免過度治療，并且對于兒童和青春期達到的診斷(3.0-5.0 或 2.0-分別為 2.4 μg/kg/天)。一旦開始替代治療，應(yīng)監(jiān)測兒科患者以將 FT4 水平維持在年齡參考范圍內(nèi)，其隨訪應(yīng)與原發(fā)性甲狀腺功能減退癥相似。在中樞性甲狀腺功能減退癥兒童中，LT4 治療伴隨著生長速度的加速，從而允許達到目標(biāo)身高 。向成年期過渡顯然需要逐漸下降。

最后，在懷孕期間，建議將激素補充量增加初始劑量的 20-50%，并將 FT4 水平維持在參考范圍的上四分位數(shù)，以補償不斷擴大的細胞外 T4 池，避免胎兒甲狀腺功能減退。

與原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的治療不同，TSH 是充分替代的良好標(biāo)志，中樞性甲狀腺功能減退癥管理更為復(fù)雜。即使是低劑量的 L-T4 也能夠抑制 TSH 分泌 。Koulouri等人對充分治療的原發(fā)性甲狀腺疾病患者和其他下丘腦-垂體病變患者進行了比較。2011 年的研究表明，中樞性甲狀腺功能減退癥患者的 FT4 水平顯著降低，表明治療不足。事實上，在獲得性的中樞性甲狀腺功能減退癥形式中，如在垂體病變手術(shù)或放療后或開始具有中樞性甲狀腺功能減退癥內(nèi)在風(fēng)險的治療后，在干預(yù)之前評估 FT4 濃度可能是有用的，并且 LT4 替代最終可能有針對性地達到之前的 FT4水平，但這在所有其他形式的中樞性甲狀腺功能減退癥中是不可能的。

在組織水平上評估甲狀腺激素代謝和作用的生化指標(biāo)，例如 SHBG、用于甲狀腺毒癥的骨 GLA 蛋白或用于治療不足的膽固醇，有時可能是有用的，但經(jīng)常受到其他激素改變的干擾。

重要的是，在 MPHD 中必須考慮其他主要混雜因素。雌激素和 GH 都會影響甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運和/或代謝，因此會干擾中樞性甲狀腺功能減退癥管理 。性類固醇和生長激素缺乏可以掩蓋潛在的中樞性甲狀腺功能減退癥，而引入這些替代療法通常需要增加 L-T4；由于相關(guān)的雌激素升高，還應(yīng)特別注意輔助生殖過程中的卵巢刺激。相反，有爭議的是糖皮質(zhì)激素替代療法在揭示隱藏的中樞性甲狀腺功能減退癥方面的潛在影響。根據(jù)這些證據(jù)，無論何時添加或修改新的替代療法，都應(yīng)特別注意 MPHD 患者。

其他可能導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退癥的治療方法包括降低促甲狀腺細胞活力的米托坦和直接抑制TSHβ表達的 rexinoids(例如貝沙羅汀)，以及誘導(dǎo)垂體炎的新型生物藥物，例如易普利姆瑪或其他檢查點抑制劑 。因此，在這些治療之前和期間應(yīng)反復(fù)檢查TSH和FT4。不同的是，多巴胺激動劑和生長抑素類似物對促甲狀腺素發(fā)揮更溫和和短暫的抑制作用。

有趣的是，一項對少數(shù)患者進行的前瞻性研究  通過 DEXA 掃描評估血脂和體脂肪量，揭示了中樞性甲狀腺功能減退癥治療不足對代謝的負面影響。這些數(shù)據(jù)，除了支持維持 FT4 值在正常上限范圍內(nèi)的充分治療的必要性外，表明即使在經(jīng)常未被診斷的隱藏形式的中樞性甲狀腺功能減退癥中也會產(chǎn)生負面影響。

在用給定劑量的 L-T4 治療期間，當(dāng)血清 FT4 增加不足或減少時，應(yīng)懷疑吸收不良。

至于在中樞性甲狀腺功能減退癥中使用 L-T4 和 L-T3 的聯(lián)合治療，它提出了與原發(fā)疾病討論的相同問題。事實上，在成人和兒童中進行的許多研究都沒有證據(jù)支持這種治療優(yōu)于單一的左旋甲狀腺素 。然而，Watts 研究表明，在DIO 2、Thr92Ala、L-T4 和 L-T3 聯(lián)合治療中具有特定多態(tài)性的患者導(dǎo)致更有利的臨床結(jié)果。這表明，在對激素活性的外周調(diào)節(jié)(如脫碘酶和甲狀腺激素轉(zhuǎn)運蛋白)具有重要意義的基因中呈現(xiàn)特定 SNP 的受試者可以根據(jù)其基因背景從與三碘甲狀腺原氨酸的聯(lián)合治療中受益。實際上，上述研究未能發(fā)現(xiàn)兩種方法之間的任何差異，可能缺乏強調(diào)這種變化的能力，因為DIO 2多態(tài)性相對較少。特別是，盡管單獨補充了足夠的 L-T4，但仍有癥狀的患者應(yīng)考慮聯(lián)合治療，遵循 ETA 指南。然而，由于缺乏高度高效的參數(shù)來檢查原發(fā)性疾病中作為 TSH 的過度治療，聯(lián)合 L-T4/L-T3 替代可能在中樞性甲狀腺功能減退癥中具有更高的甲狀腺毒癥風(fēng)險 。

Review ：Endocr Connect；2019 Feb;8(2):R44-R54. doi: 10.1530/EC-18-0515.

The diagnosis and management of central hypothyroidism in 2018

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