【佳學基因檢測】CHILD綜合征基因解碼、基因檢測有什么用？

遺傳病、罕見病基因檢測導讀:

CHILD綜合征是英文congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects的中文翻譯。這一疾病又叫做CHILD syndrome Ichthyosiform erythroderma, unilateral, with ipsilateral malformations, especially absence deformity of limbs,Child Syndrome、 Ichthyosiform Erythroderma, Unilateral, with Ipsilateral Malformations, Especially Absence Deformity of Limbs、 Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform Nevus and Limbs Defects、 Child Nevus、 Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform Nevus and Limb Defects、 Ichthyosis, Child Syndrome、 Child Syndrome Ichthyosis、 Child。該病是一種生殖障礙方面的基因病、遺傳病。佳學基因通過基因解碼找到了導致這一疾病發(fā)生的基因?？梢酝ㄟ^基因檢測阻止CHILD綜合征在后代或者二胎中的出現(xiàn)。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病屬于代謝病、發(fā)育異常和生殖障礙基因病。

什么樣的人應(yīng)當做CHILD綜合征基因解碼、基因檢測？

先天性半發(fā)育不良伴魚鱗狀紅斑和肢體缺陷，通常用縮寫CHILD綜合征來稱呼，是一種影響身體多個部位發(fā)育的疾病。該疾病的癥狀通常僅限于身體的右側(cè)或左側(cè)。（“Hemi-”表示“半”，“dysplasia”表示異常生長。）右側(cè)比左側(cè)受影響的可能性高兩倍。患有CHILD綜合征的人會有一種皮膚病，表現(xiàn)為皮膚大面積紅腫和覆蓋有脫屑的鱗片狀（魚鱗痣）癥狀。該病通常出現(xiàn)在皮膚皺褶和皺紋處，但通常不影響面部。這種皮膚異常在出生時就已經(jīng)存在，并持續(xù)終身。 CHILD綜合征還會在早期發(fā)育階段干擾手臂和腿的形成。患有這種疾病的兒童可能出生時一條或多條肢體短縮或缺失。肢體異常出現(xiàn)在身體同側(cè)的皮膚異常上。此外，CHILD綜合征還可能影響大腦、心臟、肺和腎的發(fā)育。先天性半發(fā)育不良伴魚鱗狀紅斑和肢體缺陷（CHILD）綜合征（OMIM編號：308050）是一種伴有病理性突變的NAD（P）依賴性類固醇脫氫酶樣蛋白（NSDHL）基因（OMIM編號300275）的魚鱗病。這個將近39 kb的基因位于X染色體的q臂末端附近，編碼參與膽固醇生物合成的酶。由于在男性胎兒中攜帶生殖系突變會導致死亡，因此該病幾乎僅在女性中發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)CHILD綜合征患者出生時表現(xiàn)出涉及身體一側(cè)軀干和四肢的廣泛魚鱗狀紅斑，可以是彌漫性的或遵循Blaschko線路或兩者兼有，并有明顯的中線分界。黃色蠟狀鱗片、翻蓋性（對身體皺褶具有親和力）和疣狀黃色瘤的發(fā)生是額外的鑒別特征。常常也觀察到同側(cè)的骨骼畸形，范圍從某些手指的發(fā)育不良到有效缺失的肢體。皮膚魚鱗狀紅斑下方的其他器官也可能受到影響。該病的輕度和不太廣泛的表現(xiàn)可能會在兒童早期時導致誤診。

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佳學基因congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects基因解碼、基因檢測病例分享

病例介紹：

這位佳學基因合作醫(yī)療機構(gòu)送檢的患者于23歲時到皮膚科診，因為左側(cè)后耳區(qū)域出現(xiàn)瘙癢和糜爛的皮疹已有2年時間。檢查發(fā)現(xiàn)，有多個色素沉著、結(jié)痂和過度角化的丘疹（圖1a）。這些皮損的皮膚鏡檢顯示棕色網(wǎng)格狀圖案和黃色鱗屑（圖1b）。此外，在她左前大腿和小指背部呈線性分布，存在黃褐色、鱗狀、過度角化的斑塊（圖1c，d），以及左臂內(nèi)側(cè)和腋窩區(qū)域呈線性分布的色素減退條紋（圖1e）和下背部的色素消退斑。在她嬰兒期時，曾經(jīng)在其他三級醫(yī)療機構(gòu)被診斷為色素失調(diào)癥，她的父母提供的發(fā)病顯示，她出生時上述區(qū)域受到水皰的影響。這些水皰隨后消退，導致了過度角化的斑塊和色素減退斑塊。她母親的皮膚在兩臂內(nèi)側(cè)和右前臂上也有類似的線性色素減退斑塊。

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圖1：該患者不同區(qū)域皮損的影像：（a）左側(cè)后耳區(qū)域出現(xiàn)多個色素沉著、結(jié)痂和過度角化的丘疹。（b）左側(cè)后耳區(qū)域丘疹的皮膚鏡圖像。（c）左前大腿上存在黃褐色、鱗狀、過度角化的線性斑塊。（d）左小指背部存在黃褐色、鱗狀、過度角化的線性斑塊。（e）左臂內(nèi)側(cè)出現(xiàn)線性色素減退斑塊。

該患者的左側(cè)后耳區(qū)域和大腿的斑塊組織活檢顯示表皮過度角化、柱狀過角化、表皮葡萄狀細胞增生和乳頭層真皮內(nèi)有多個黃色瘤細胞（圖2a-d）。同時，她還向胃腸科醫(yī)生反映反復出現(xiàn)的消化不良和心灼感。食管胃十二指腸鏡檢查顯示近端十二指腸、胃和遠端食管有多個白色斑塊（圖3a-e）。這些區(qū)域的活檢顯示類似的細胞呈現(xiàn)精細的空泡形態(tài)，位于基底物質(zhì)內(nèi)，證實其是巨噬細胞系的，并診斷為胃腸黃色瘤?。▓D4a-c）。這些細胞對CD163染色呈陽性（圖4d），證實它們的巨噬細胞來源。

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圖2：該患者不同部位皮膚活檢標本的組織學染色圖像，放大倍數(shù)為400×，使用蘇木精和伊紅染色：（a）來自后耳區(qū)域的標本，顯示表皮過度角化、柱狀過角化、表皮葡萄狀細胞增生和乳頭層真皮內(nèi)多個黃色瘤細胞。（b）來自后耳區(qū)域的標本，顯示乳頭層真皮內(nèi)多個黃色瘤細胞。（c）來自大腿的標本，顯示表皮過度角化和表皮葡萄狀細胞增生。（d）來自大腿的標本，顯示表皮過度角化、表皮葡萄狀細胞增生和乳頭層真皮內(nèi)多個黃色瘤細胞。

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圖3：該患者上消化道內(nèi)窺鏡圖像，顯示多個白色斑塊狀病變分布于不同區(qū)域：（a）食管賁門部位；（b）幽門部位；（c）胃體部位；（d）十二指腸部位；（e）胃體大彎曲處黃色瘤病變的局部放大視圖。

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圖4：400倍鏡下胃腸道切片的蘇木精-伊紅染色：（a）胃竇區(qū)域顯示層狀結(jié)構(gòu)內(nèi)多個黃色瘤細胞。（b）十二指腸區(qū)域顯示層狀結(jié)構(gòu)內(nèi)多個黃色瘤細胞。（c）Z線區(qū)域黏膜顯示層狀結(jié)構(gòu)內(nèi)多個黃色瘤細胞。（d）CD163（200倍）染色的Z線區(qū)域黏膜切片顯示層狀結(jié)構(gòu)內(nèi)多個巨噬細胞系黃色瘤細胞。

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圖5：患者使用復合配方乳膏（含1％辛伐他汀和2％膽固醇）治療3個月后在皮膚上的效果，包括（a）左側(cè)耳后區(qū)域，（b）左前股部和（c）左小指。

在進行臨床病理相關(guān)性分析后，懷疑為CHILD綜合癥，并通過分子檢測予以確認。患者開始使用含有1％辛伐他汀和2％膽固醇的復合配方乳膏治療，并在治療3個月后取得了良好的療效（圖5a-c）。她的胃腸道癥狀在使用質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑治療后有所改善。

致病基因鑒定基因解碼的病例分析

從患者左側(cè)耳后區(qū)和左大腿的皮損處采集穿刺活檢標本。從患者和她的父母采集靜脈血。使用DNeasy Blood and Tissue Kit (Qiagen Inc.，美國)和PureGene Blood Kit (Qiagen Inc.，美國)從皮膚組織和靜脈血中提取DNA。使用Illumina's TruSight One試劑盒進行靶向面板測序，以從大腿組織提取的DNA為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)NSDHL基因第3外顯子中G核苷酸的重復插入，從而導致在下一個密碼子中發(fā)生氨基酸變化的錯義突變 (NM_015922.3: c.131dupG: p. Gly45Trpfs*24)。通過基于目標的Sanger測序驗證了這個變異，并從皮膚組織和血液中分別測試了DNA。父母的DNA測試表明是母系遺傳，患者的父親檢測結(jié)果為陰性。

重復插入的G核苷酸會導致錯義突變，從插入點的下游24個密碼子處發(fā)生早期終止。該變異在任何患者或人群數(shù)據(jù)庫中均未被報道。然而，在一個菲律賓女孩身上曾報道過同一個密碼子的錯義突變（c.130G>A：p. Gly44Ser），被研究者認為是“可能致病”的。佳學基因病案集中收錄了這一個罕見的CHILD綜合征病例，該病例僅在成年后經(jīng)過臨床、病理和分子相關(guān)和確認后才被診斷。她的皮膚病變從出生時就存在，但只在成年后變得更加明顯。這些早期的臨床特征并沒有考慮到CHILD綜合征的診斷。相反，她被診斷為具有色素不正常的病變。目前，她皮膚病變的主要鑒別診斷是鱗屑性毛囊角化癥。但是，ATP2A2和IKBKG的變異都沒有被確定，排除了鱗屑性毛囊角化癥和具有色素不正常的病變。該病例說明，CHILD綜合征的臨床譜可以包括具有細微的皮膚特征和幾乎沒有肢體缺陷的患者，需要皮膚活檢以確認與多發(fā)性黃色瘤細胞相關(guān)的皮膚病變存在其他典型特征，如角化過度、正角化或表皮增生。

該病例的患者還出現(xiàn)了胃腸道癥狀，這在CHILD綜合征病例中很少見，但也可能提供診斷線索，因為胃和十二指腸活檢中存在類似的黃色瘤細胞。胃腸道廣泛分布的黃色瘤細胞被認為是由于黃酮酶樣蛋白依賴性類固醇脫氫酶樣蛋白基因突變導致的毒性脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的沉積引起的粘膜炎癥、損傷或創(chuàng)傷的反應(yīng)性（Mavilia和Wu，2018）。胃腸道中的黃色瘤也與癌癥、淋巴瘤和巨細胞病毒結(jié)腸炎有關(guān)。這一病例的數(shù)據(jù)庫分析的意義在于將CHILD綜合征添加到了胃腸道中多發(fā)性黃色瘤的鑒別診斷中。

congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects致病鑒定基因解碼

NSDHL基因的突變可以導致CHILD綜合征。該基因的正常基因序列在體內(nèi)指導合成與生殖、發(fā)育有關(guān)的關(guān)鍵酶，該酶參與膽固醇的生產(chǎn)。膽固醇是一種在身體內(nèi)產(chǎn)生并從動物食物中獲得的脂肪，特別是蛋黃、肉類、魚類和乳制品。盡管高膽固醇水平是心臟病的眾所周知的風險因素，但身體需要一定量的膽固醇來在出生前后正常發(fā)育和正常運作。膽固醇是細胞膜和神經(jīng)細胞保護物質(zhì)（髓鞘）的重要組成部分。此外，膽固醇在某些激素和消化酸的生產(chǎn)中也起著作用。導致CHILD綜合征的突變消除了NSDHL酶的活性，破壞了細胞內(nèi)正常膽固醇的生產(chǎn)。缺乏這種酶可能還會導致膽固醇生產(chǎn)的潛在有毒副產(chǎn)物在身體組織中積累。NSDHL基因編碼3β-羥基甾體醇脫氫酶，是膽固醇生物合成過程中的一個酶。由于膽固醇是表皮角質(zhì)層中層片狀結(jié)構(gòu)的主要成分之一，其不足會導致這些層片狀結(jié)構(gòu)的破壞。類固醇中間產(chǎn)物的積累也可能導致異常的Hedgehog信號通路，導致類似CHILD綜合征患者骨骼畸形的出現(xiàn)。含有膽固醇和他汀類藥物（例如2％洛伐他汀/2％膽固醇）的復合外用劑治療CHILD綜合征皮膚病變的成功表明，皮膚病變不僅是由于膽固醇不足，而且是由于有毒代謝物的積累?；诨蚪獯a結(jié)果的正確治療的患者的改善進一步證明了這種復合外用劑治療CHILD綜合征皮膚病變的有效性。

自從NSDHL基因的突變被確定為CHILD綜合癥的潛在原因以來，沒有其他基因與該疾病有關(guān)聯(lián)。另一種與NSDHL相關(guān)的疾病是CK綜合癥（OMIM＃300831），其特征是認知能力障礙、癲癇、小頭畸形、大腦皮層畸形和畸形面部特征。CK綜合癥是一種影響大多數(shù)男性的X連鎖隱性遺傳病。相比之下，由于X連鎖顯性，CHILD綜合癥幾乎有效影響女性。只報道了兩例受影響的男性，他們很可能是由于體細胞后期突變而不是生殖細胞突變。另一種相關(guān)疾病，X連鎖性骨軟骨發(fā)育不全2型（CDPX2，OMIM＃302960），可以表現(xiàn)出與CHILD綜合癥相似的臨床特征，其歸因于EBP（emopamil結(jié)合蛋白）基因的突變，該基因編碼NSDHL通路下游的蛋白質(zhì)。除了分布呈線性或螺旋狀的魚鱗病損外，這些患者還表現(xiàn)出近端骨骼和大腿骨的骨化點和軟骨的放射學特征。

佳學基因的基因突變與疾病表征數(shù)據(jù)庫在CHILD綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了30多個不同的致病性變異（包括插入和刪除），涵蓋了NSDHL基因。其中大多數(shù)是單核苷酸替換，其中包括13個錯義突變、七個無義突變、兩個剪接位點和一個3'非翻譯區(qū)的替換，已記錄在人類基因突變數(shù)據(jù)庫中。也已經(jīng)描述了多外顯子缺失和小插入。在報告的大多數(shù)患者中，有的是歐洲血統(tǒng)，有的是為東亞人，包括中國人和日本人，還有其他地方的孤立案例。本例的另一個不尋常特征是母源性遺傳，而大多數(shù)情況都是散發(fā)性的新生變異。

盡管CHILD綜合征的皮膚表現(xiàn)已知限于身體的一側(cè)，但也已有報道雙側(cè)表現(xiàn)的病例。大約有三分之二的患者表現(xiàn)為右側(cè)受累，而左側(cè)受累則與更嚴重的表型或早期死亡相關(guān)。該病例中的患者左側(cè)受累，但其表型非常輕微，以至于一度懷疑為莫西卡病變。與兩名其他攜帶移碼變異的患者相比，該患者表現(xiàn)出更大的臨床表型變異，包括骨骼異常和持續(xù)性紅皮病灶。另一名攜帶與我們的患者相同密碼子的錯義變異的患者也表現(xiàn)出了典型的CHILD綜合征癥狀。綜合征表現(xiàn)的變異性表明表型展現(xiàn)受到表觀遺傳和環(huán)境因素的影響。

由于NSDHL基因位于X染色體上，表型嚴重程度變異的另一個合理解釋是X染色體失活程度的偏差，可以在兩個X染色體中的每一個之間在34%到68%之間變化。然而，這種解釋可能性較小，因為NSDHL蛋白似乎對于細胞的生存至關(guān)重要：在體外培養(yǎng)的Nsdhl-Null成纖維細胞在48小時后即不能生存，還有證據(jù)表明在小鼠各種組織中存在負選擇反對NSDHL缺陷細胞。

congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects基因解碼如何幫助婚戀和二胎生育

該病癥具有X連鎖顯性遺傳方式。如果導致該疾病的突變基因位于X染色體上，即兩個性染色體中的一個X染色體，則該疾病被認為是X連鎖的。如果每個細胞中的一個改變的基因副本足以引起該病，則該遺傳方式為顯性遺傳。大多數(shù)CHILD綜合征病例是散發(fā)性的，這意味著家族中只有一個成員受到影響。很少情況下，該病會在家族中遺傳并由母親傳給女兒。研究人員認為，CHILD綜合征幾乎只在女性中發(fā)生，因為受影響的男性會在出生前死亡。只有一個男性患有CHILD綜合征的報告。這種疾病以常染色體隱性模式遺傳，這意味著受累者每個細胞中的基因的兩個拷貝都具有突變。常染色體隱性病患者的父母各攜帶一個拷貝的突變基因，但他們通常不顯示病癥的體征和癥狀。