【佳學(xué)基因檢測】多指醫(yī)學(xué)基因檢測：分子診斷阻遺傳

骨科基因檢測項(xiàng)目：多指基因檢測

多指畸形，又稱多指畸形或六指畸形，是最常見的遺傳性肢體畸形，其特征是多手指或多腳趾，伴有各種相關(guān)的形態(tài)表型，屬于綜合征的一部分（綜合征性多指畸形），也可能作為單獨(dú)事件發(fā)生（非綜合征性多指畸形）。廣義上，非綜合征性多指畸形分為三類，即軸前多指畸形（橈骨）、中心多指畸形（軸）和軸后多指畸形（尺骨）。多為常染色體顯性遺傳，具有可變的外顯率，由肢體發(fā)育前后模式缺陷引起。在人類中，迄今為止已發(fā)現(xiàn)至少 10 個(gè)位點(diǎn)和 6 個(gè)導(dǎo)致非綜合征性多指畸形的基因，包括ZNF141、GLI3、MIPOL1、IQCE、PITX1和GLI1。在《多指醫(yī)學(xué)基因檢測：分子診斷阻遺傳》中，介紹了多指畸形類型的臨床、遺傳和分子特征，包括最近發(fā)現(xiàn)的非綜合征性多指畸形的基因和位點(diǎn)?！抖嘀羔t(yī)學(xué)基因檢測：分子診斷阻遺傳》概述了多指畸形的復(fù)雜遺傳機(jī)制，可能有助于遺傳咨詢和快速分子診斷。

多指醫(yī)學(xué)基因檢測：分子診斷阻遺傳關(guān)鍵詞：

多指畸形、PPD、PAP、手指異常、肢體缺陷、多余手指/腳趾

疾病臨床表征數(shù)據(jù)庫

多指癥這一術(shù)語“poly 表示許多，dactylos 表示數(shù)字”起源于 17 世紀(jì)的Kerchring。多指癥或多指畸形是指出現(xiàn)多余的手指、腳趾或任何復(fù)雜的手指部位重復(fù)。16 世紀(jì)的 Ambrose Parey將這種情況描述為“多余的手指” 。它是出生時(shí)最常見的先天性肢體異常之一，表現(xiàn)為各種形式，包括手指完全重復(fù)或不完全重復(fù)。據(jù)估計(jì)，一般人群中多指癥的發(fā)病率為1.6–10.7/1000，活產(chǎn)兒中多指癥的發(fā)病率為 0.3–3.6/1000，男性發(fā)病率往往是女性的兩倍。從表型上看，多指畸形是一種極其異質(zhì)的畸形，右手受累的傾向高于左手，上肢受累大于下肢，左腳受累大于右腳。多指畸形有綜合征型和非綜合征型兩種。兩種最常見的多指畸形類型是軸后多指畸形 (PAP)，其特征是第五根手指或腳趾有多余的手指，以及軸前多指畸形 (PPD)，其大腳趾或拇指側(cè)有多余的手指。而中軸多指畸形是一種非常罕見的數(shù)字畸形，涉及第二、第三或第四個(gè)數(shù)字的重復(fù)?！抖嘀羔t(yī)學(xué)基因檢測：分子診斷阻遺傳》擴(kuò)展了Malik (2014)提出的分類。使用 OMIM 和 PubMed [NCBI] 中的“多指畸形”共獲得 435 和 3267 個(gè)條目。它們包括綜合征性和非綜合征性軸后多指畸形、軸前多指畸形和復(fù)雜多指畸形。

多指畸形分類

多指分類系統(tǒng)和分類依據(jù)已在《人體的基因序列變化及其疾病表征》總結(jié)。Temtamy和 McKusick (1978)方案是不同遺傳咨詢師、放射科醫(yī)生和臨床醫(yī)生中最廣泛使用的分類。在該系統(tǒng)中，多指被分為三種類型，即 PPD、PAP 和復(fù)雜類型（圖?1）。

圖1：展示軸前、軸后和復(fù)雜多指畸形的 autopod 卡通圖。紅色填充元素表示受影響/多指的手指。黃色填充元素表示發(fā)育不良/發(fā)育不全的骨骼，陰影手指表示并指。（A）代表 PPD1，包括 (I) 拇指分叉、拇趾多指畸形和 (II) 拇指和拇趾重復(fù)。（B）代表 PPD2，包括 (I) 對生三指節(jié)拇指和 (II) 非對生三指節(jié)拇指。（C）代表 PPD3，包括 (I,II) 第二手指重復(fù)。（D）代表 PPD4，包括 (I) 趾蹼（交叉型 I）和 (II) 手指/趾蹼（交叉型 II）。（E）代表 PAPA，具有 (I) 發(fā)育良好的第五指和 (II) 第 (5) 第五指更近端的分支。(F)代表 PAPB、(I) 帶蒂后小指和 (II) 雙裂第五趾帶蒂后小指。(G)代表復(fù)雜多指畸形 (I)，顯示鏡像前軸重復(fù)。(II) 手和腳的中央多指畸形（中軸）。(III) 具有完全并指畸形的 Haas 型多指畸形。(IV) 掌側(cè)/背部多指畸形。

軸前多指畸形 (PPD)

軸前多指畸形是指多指畸形，其附加手指向手的第一指（橈側(cè)；拇指）或腳（內(nèi)側(cè)）生長。據(jù)報(bào)道，PPD 的發(fā)病率高達(dá) 10/300 個(gè)新生兒。Wassel 將 PPD 分為七種類型，這對手外科醫(yī)生非常有用，可幫助他們處理拇指重復(fù)。后來， Temtamy 和 McKusick（1978 年）將 PPD 分為四種類型，即拇指/拇趾多指畸形（1 型）、三指節(jié)拇指多指畸形（TPT，2 型）、食指多指畸形（3 型）和交叉多指畸形或多指并指畸形（CP，4 型）（圖1A–D）。

軸前多指畸形 1 型（拇指多指畸形）

拇指多指畸形是最常見的類型，表現(xiàn)為雙指拇指重復(fù)（MIM 174400；圖圖1A）。通常以單側(cè)形式出現(xiàn)，而在雙側(cè)病例中，手更容易受到影響，左手 PPD 比右手 PPD 罕見。家族性復(fù)發(fā)率低，男性患病率高于女性。七指畸形或六指畸形也是一種拇指多指畸形，其中拇指出現(xiàn)三重，從而產(chǎn)生七個(gè)手指。家族性 PPD 類型 1 僅顯示常染色體顯性遺傳模式，滲透力降低。 1 型前軸多指畸形是由音猬因子 (SHH) 增強(qiáng)子的序列變異引起的，這種增強(qiáng)子稱為極化活性區(qū) (ZPA) 調(diào)節(jié)序列 ( ZRS )。在肢體發(fā)育過程中，前后 (AP) 軸的模式由SHH (MIM 600725) 在稱為極化活性區(qū) (ZPA) 的區(qū)域中表達(dá)決定。一種稱為ZRS (MIM 605522) 的順式調(diào)節(jié)增強(qiáng)子；可控制 SHH 肢體的表達(dá)。ZRS是從人類到魚類高度保守的近 750–800 bp 的功能元素，位于LMBR1 (MIM 605522) 基因的內(nèi)含子 5 內(nèi)。最近，ZRS（進(jìn)化保守的非編碼區(qū)）上游 500 bp 的致病變異（稱為 pre-ZRS（pZRS））與多指表型有關(guān)。

已知拇趾多指癥 (MIM 601759) 是一種主要表現(xiàn)或一種獨(dú)立的疾病類型。拇趾重復(fù)的發(fā)病率為 2.4/100,000，而南美洲拇指多指癥的發(fā)病率為 1.65/10,000。在拇趾重復(fù)方面，女性比男性受影響較小，大多為單側(cè)，主要影響右腳。迄今為止，非綜合征性拇趾多指癥的分子基礎(chǔ)仍不清楚。

三指節(jié)拇指多指畸形（TPT；軸前多指畸形 2 型）

軸前多指畸形 2 型 (MIM 174500)，或 TPT (雙指拇指置換術(shù))，其中拇指有一根額外的中節(jié)指骨，其第一掌骨異常長而細(xì)，兩端都有骨骺（圖 1B）。TPT通常是對稱和雙側(cè)的。TTP是顯性遺傳，具有不完全外顯率。Tsukurov等人首次將2型PPD定位在7q36染色體上。ZRS存在于LMBR1基因內(nèi)含子5中，該基因是2型PPD的發(fā)病機(jī)制。

食指多指畸形（軸前多指畸形 3 型）

3 型軸前多指畸形 (MIM 174600) 是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳疾病。在這種類型中，食指通常是重復(fù)的。一個(gè)或兩個(gè)三指節(jié)手指取代了拇指。副指的掌骨顯示遠(yuǎn)端骨骺，由于這種表型，3 型 PPD 與 2 型 PPD 或 TPT 區(qū)分開來。“中央多指畸形”和“食指多指畸形”有時(shí)被歸為一類，被認(rèn)為是拇指重復(fù)變異。額外的手指通常有較大的角度或徑向偏差，正常的手指可能不同程度地向尺側(cè)偏移（圖?1C）。

多指并指癥，CP（軸前多指癥 4 型）

在多指并指癥 (MIM 174700) 中，拇指輕度重復(fù)，遠(yuǎn)端指骨顯示徑向偏差或拇指寬大且分叉。第三和第四指并指癥很少出現(xiàn)。在腳部，第一腳趾顯示多指畸形，第一掌骨脛骨偏移且短小。值得注意的是，這種疾病不同于并指畸形，在并指畸形中，蹼內(nèi)的并指畸形與額外的手指有關(guān)。“CP”一詞通常用于表示后軸和 PPD 的存在，而主要變化是在手和腳的額外手指軸中觀察到的（圖? 1D）。

在 1 型 CP 中，主要觀察到足部 PPD 和手部 PAP。2 型 CP 顯示足部 PAP 和手部 PPD 相結(jié)合。據(jù)報(bào)道， ZRS和GLI3基因突變導(dǎo)致 1 型 CP 的出現(xiàn)，該基因也與 PAP A/B 等位基因相關(guān)。迄今為止，已報(bào)告與不同類型的肢體異常相關(guān)的 216 種SHH基因突變。

軸后多指畸形 (PAP)

軸后多指畸形是指第五指上有一個(gè)或多個(gè)額外的腓骨指或尺骨指（圖 1E）。其活產(chǎn)患病率為 1-2/1000，存在一些種族差異。PAP 比 PPD 常見 75%，約 8% 的雙側(cè) PAP 病例（包括下肢和上肢）與許多其他先天性綜合征缺陷有關(guān)。具體來說，對于 PAP，已確認(rèn)兩種不同的類型，即軸后 A 型，具有多指（完全發(fā)育的手指）和軸后 B 型（不完整手指），這兩種類型的嚴(yán)重程度、外顯率估計(jì)和遺傳模式均不同。PAP A 型進(jìn)一步分為八種遺傳類型：PAP A1-A7 型和 PAP 8 型（有或沒有 Ellis–van Creveld 綜合征 (EVC) 表型）。據(jù)報(bào)道，在人類中，有六種潛在致病基因可導(dǎo)致不同類型的非綜合征性多指畸形。這包括 GLI 家族鋅指 3 基因 ( GLI3，MIM 165240)、IQ 結(jié)構(gòu)域含蛋白 E ( IQCE；MIM 617631)、鋅指蛋白 141 基因 ( ZNF141，MIM 194648)、鏡像多指畸形基因 ( MIPOL1，MIM 606850)、成對同源結(jié)構(gòu)域 1 基因 ( PITX1，MIM 602149) 和 GLI 家族鋅指 1 基因 ( GLI；165220)。

軸后多指畸形 A 型

在 A 型 PAP 中，完全發(fā)育的多余手指與重復(fù)的跖骨或掌骨或第五跖骨或掌骨關(guān)節(jié)相連。重復(fù)手指可能有 1 至 3 個(gè)骨性元素，具體取決于其大小，這會導(dǎo)致屈曲皺紋和發(fā)育良好的指甲。后軸手指和第五趾骨顯示出高度可變的關(guān)節(jié)角度（即 <30–180°）。在大多數(shù)情況下，多余手指可能會給日常生活帶來問題（無功能性手指）。A 型 PAP 大多為常染色體顯性遺傳，外顯率降低。然而，已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)巴基斯坦家庭存在以常染色體隱性遺傳方式分離的 PAP，并可進(jìn)一步分為 8 種類型（圖?2）。

圖 2：顯示軸后多指畸形 (PAP) 類型 A（PAPA1-PAPA7 和 PAPA 類型 A-EVC）的 autopods 卡通圖。紅色填充元素表示受影響/多指的手指，黃色填充元素表示發(fā)育不良/發(fā)育不全的骨骼，陰影手指表示并指畸形。（A）代表 PAPA1，上肢和下肢都有發(fā)育良好的多指。（B）代表 PAPA2，多指僅限于上肢。（C） PAPA3，顯示上肢和下肢都有發(fā)育良好的多指。（D） PAPA4，有發(fā)育良好的多指，PAPB 也有報(bào)道（皮贅無骨）。（E、F） PAPA5、6：發(fā)育良好的多指和腳趾。（G）代表 PAPA7，多指僅限于腳趾。(H)代表 PAP 類型 A-EVC，上肢和下肢均具有 PAP 類型 A 和 PAP 類型 B。

軸后多指畸形 A1 型 (PAPA1)

PAPA1 和 PAPB（MIM 174200）以及 PPD 類型 IV（MIM 174700）以常染色體顯性遺傳，由位于染色體 7p14.1 上的GLI3基因（MIM 165240）中的致病雜合突變引起。

多指的致病基因鑒定基因解碼收錄了一個(gè)五代家族，其中 15 名患病個(gè)體通過全基因組連鎖分析具有 PAPA 表型。使用 7p15–q11.23 染色體上的標(biāo)記 D7S801 獲得的最大 LOD 評分為 4.21。因此，在GLI3基因中鑒定出致病雜合變異。同樣，基因解碼解析了一名手部患有 B 型 PAP 的患者?；蚍治鲨b定出GLI3基因中致病雜合變異，預(yù)計(jì)會導(dǎo)致過早終止并可能導(dǎo)致無義介導(dǎo)的 mRNA 衰變。

基因檢測機(jī)構(gòu)采用致病基因鑒定基因解碼分析了一個(gè)來自沙特阿拉伯的三代家庭，其表型包括手部 PAP、寬拇指和手腳并指（皮膚）。遺傳和分子分析發(fā)現(xiàn)GLI3基因中存在雜合的 2 bp 移碼缺失，預(yù)計(jì)會導(dǎo)致該基因 N 端部分截?cái)啵▓D?2A）。迄今為止，已在GLI3基因中發(fā)現(xiàn)了 225 個(gè)突變，這些突變會導(dǎo)致不同類型的肢體異常，包括多指表型。

軸后多指畸形 A2 型 (PAPA2)

軸后多指畸形 A2 型，具有常染色體顯性遺傳（MIM 602085），位于 13q21–q32 染色體上，致病基因尚未確定。Akarsu等人（1997 年）對一個(gè)表現(xiàn)出 PAPA 特征的家族進(jìn)行了連鎖分析，并排除了該家族的 7p15–q11.23 基因座，該基因座已知會導(dǎo)致 PAPA1（MIM 174200）。該家族與 13q21–q32 染色體有連鎖，標(biāo)記 D13S1230 的最大 LOD 得分為 2.35。

此外，佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)利用標(biāo)準(zhǔn)核型分析，在一位患手雙側(cè) PAP 的男孩中，發(fā)現(xiàn)了 13 號染色體長臂上存在雜合新生倒置重復(fù)。FISH 分析和陣列比較基因組雜交 (aCGH) 分別進(jìn)一步證實(shí)了雜合重復(fù)（圖?2B）。

軸后多指畸形 A3 型 (PAPA3)

具有常染色體顯性遺傳（MIM 607324）的軸后多指畸形 A3 型位于 19p13.2–p13.1 染色體上。多指采用致病基因鑒定基因解碼技術(shù)確定了標(biāo)記 D19S221 的最大 LOD 得分為 5.85，對應(yīng)的物理距離約為 2.5 Mb。16 名受影響的個(gè)體表現(xiàn)出手和/或腳上發(fā)育良好且功能齊全的軸后多指等表型。七名受影響的個(gè)體患有手部多指畸形，未觀察到其他表型（圖?2C）。

軸后多指畸形 A4 型 (PAPA4)

A4 型軸后性多指畸形最早見于一個(gè)有 11 名患者的六代家族。在患者中，PAPA 和并指表型在上肢和下肢均存在差異，沒有其他相關(guān)異常（圖? 2D）。全基因組篩查的遺傳和分子分析確定標(biāo)記 D7S1799 的最大 2 點(diǎn) LOD 得分為 3.18。PAPA4 顯示常染色體顯性遺傳（MIM 608562），位于染色體 7q22.1 上，致病基因尚未確定。

軸后多指畸形 A5 型 (PAPA5)

一個(gè)來自偏遠(yuǎn)地區(qū)的巴基斯坦近親家庭，據(jù)稱患有常染色體隱性遺傳，雙手和雙腳均表現(xiàn)出 PAP A 型（雙側(cè)）的特征。而受影響的個(gè)體及其正常父母沒有觀察到其他異常（圖?2E）。多指的基因解碼使用全基因組連鎖分析，通過對高度多態(tài)性的微衛(wèi)星標(biāo)記進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)在 13q13.3–q21 染色體上存在最大 LOD 得分為 3.84 的連鎖。PAPA5 (MIM 263450) 被定位到 17.87cM 區(qū)域 (D13S1288 和 D13S632 標(biāo)記)，并收錄了定位到 13q13.3–q21 染色體的常染色體隱性 PAP 的第一個(gè)證據(jù)。

軸后多指畸形 A6 型 (PAPA6)

多指基因檢測發(fā)病原因在研究一個(gè)巴基斯坦近親家庭時(shí)，發(fā)現(xiàn)該家庭雙手和雙腳均存在發(fā)育良好的（雙側(cè)）PAP（圖?2F），在 4p16.3–p16.2 染色體上確定了一個(gè) 6.53 Mb 的連鎖區(qū)間。對 27 個(gè)高度多態(tài)性的微衛(wèi)星標(biāo)記進(jìn)行了分型，在標(biāo)記 D4S412 處獲得了最大 3.38 的多點(diǎn) LOD 得分。利用 aCGH 分析和全外顯子組測序等技術(shù)，多指發(fā)發(fā)病原因基因檢測在ZNF141基因 (MIM 194648)中確定了一個(gè)錯(cuò)義突變 (p.Thr474Ile) ，該突變與家族內(nèi)的疾病表型分離并歸類為 PAPA6 (MIM 615226)。

軸后多指畸形 A7 型 (PAPA7)

多指的致病基因鑒定基因檢測在IQCE基因 (MIM 617631)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)純合剪接位點(diǎn)變異，并使用 WES 和小基因檢測在一個(gè)巴基斯坦血親家族中進(jìn)行了驗(yàn)證，該家族中有 5 名患者。對該家族中兩名患病成員進(jìn)行了外顯子組測序，隨后進(jìn)行了桑格測序，以在家族內(nèi)分離具有疾病表型的變異。PAPA7 (MIM 617642) 的特征是 PAP 僅限于下肢，指甲發(fā)育良好（圖2G）。IQCE基因有 22 個(gè)外顯子，編碼一個(gè)含有 695 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，位于染色體 7p22.3 上。迄今為止，在與局限于下肢的 PAP 相關(guān)的 IQCE 基因中，僅收錄了一種剪接受體位點(diǎn)變異（c.395-1G > A；p.Gly132Valfs ∗ 22）。IQCE 的蛋白質(zhì)產(chǎn)物與EFCAB7結(jié)合形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，作為刺猬（Hh）信號的正介質(zhì)。IQCE-EFCAB7 復(fù)合物進(jìn)一步與 EVC-EVC2 形成的第二個(gè)蛋白質(zhì)模塊相互作用，將其束縛在纖毛基部（Pusapati et al., 2014）。EVC或EVC2突變會導(dǎo)致埃利斯-范克里維爾德綜合征 (EVC)，該病的特征是 Hh 信號減弱，多指畸形是其表型之一。因此，IQCE 中的致病突變被認(rèn)為會導(dǎo)致與異常 Hh 信號有關(guān)的多指畸形表型。

伴有或不伴有 EVC 表型的軸后性多指畸形 A 型 (PAP A 型-EVC)

多指畸形的致病基因鑒定基因檢測收錄了三個(gè)肢體異常家族（兩個(gè)來自土耳其，一個(gè)來自巴基斯坦）中位于 12q13.3 染色體上的GLI1基因（MIM 165220）的純合功能喪失變異。巴基斯坦家族中的四名受影響個(gè)體表現(xiàn)出單獨(dú)的 PAP 特征（圖? 2H）。另外兩個(gè)來自土耳其的家族中有四個(gè)患者表現(xiàn)出與身材矮小、房間隔缺損 (ASD)、輕度指甲發(fā)育不良或膝外翻相關(guān)的 PAP，這些癥狀被歸類為典型的 EVC 綜合征特征。有趣的是，所有具有GLI1純合功能喪失變異的患者都具有共同的 PAP 表型。而來自巴基斯坦的家族則具有單獨(dú)的 PAP 特征，未觀察到其他異常。GLI1 基因(MIM 165220; NM_005269.2 ) 有 12 個(gè)外顯子，編碼 1106 個(gè)氨基酸蛋白質(zhì)，位于染色體 12q13.3 上。迄今為止，GLI1基因中僅收錄了三種功能喪失突變（c.2340G > A；p.Trp780、c.1930C > T；p.Gln644 ∗、c.337C > T；p.Arg113 ∗ ） ，導(dǎo)致 PAP 和 EVC 表型（Palencia-Campos et al.，2017）。多指畸形的致病基因鑒定基因解碼得出結(jié)論，GLI1 患者表型譜的多變性可能與突變的位置和劑量效應(yīng)有關(guān)。GLI 蛋白家族（GLI1、GLI2 和 GLI3）是 Hh 信號通路的轉(zhuǎn)錄因子，參與胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞增殖和模式形成。

軸后多指畸形B型

在 PAP B 型中，多指畸形在各種人群中最為常見，多余的手指可能發(fā)育不全，因此以皮膚的形式出現(xiàn)，從可忽略不計(jì)的小隆起跡象到第五指尺側(cè)的棘狀突起，或一個(gè) 2-3 厘米長的結(jié)節(jié)狀“帶蒂后小指”，通常帶有指甲（圖?1F??）。第五指沿著該小結(jié)節(jié)的關(guān)節(jié)位置多變，通常通過一個(gè)小的皮橋連接。左手和上肢最易受到影響。這種多指畸形的遺傳學(xué)更為復(fù)雜，因此估計(jì)的外顯率約為 43%。

《人的基因序列變化與疾病表征》，有幾種顯性遺傳基因位點(diǎn)與 PAP 有關(guān)，包括位于 7p14.1 上的 PAP1 和相關(guān)基因GLI3（MIM 174200）、位于染色體 13q21–q32 上的 PAP2（MIM 263450）以及也具有 PAP-A/B 特征的 PAPA3，染色體地址為 19p13.1–13.2（MIM 607324）。多指的致病基因鑒定基因解碼還收錄了位于染色體 7q21–q34 上的具有 PAP-A/B 表型和部分皮膚并指的 PAP 基因位點(diǎn)（MIM 608562）。

復(fù)雜類型的多指畸形

復(fù)雜多指畸形被單獨(dú)分類，因?yàn)樗鼈兙哂信c PAP 或 PPD 不同的表型（圖?1G）

鏡像多指畸形 (MIP)

在 MIP（MIM 135750）中，后指重復(fù)，而前指完全被后指逆序交換。因此，額外指的排列從中央指開始按降序排列，例如小指、無名指、中指、食指，以及中指、無名指、小指，拇指/拇趾缺失（圖1G)。多指畸形的致病基因鑒定基因解碼收錄了一個(gè)手指完全重復(fù)的個(gè)體，右手有 9 個(gè)手指，左手有 10 個(gè)手指，因此雙側(cè)手指結(jié)構(gòu)復(fù)雜。單獨(dú)的 MIP 非常罕見，為常染色體顯性遺傳，通常被描述為 Laurin-Sandrow 綜合征 (MIM 135750) 的一部分。MIPOL1基因 (MIM 606850) 突變導(dǎo)致位于 14q13 染色體的 MIP 表型之一。據(jù)多指畸形國際數(shù)據(jù)庫，PITX1基因 (MIM 602149) 突變也會導(dǎo)致伴有下肢畸形的 MIP 。迄今為止，已收錄PITX1基因中有 17 個(gè)突變導(dǎo)致不同類型的肢體異常。

中軸或中央多指畸形

中軸多指畸形或中央多指畸形是一種“隱藏的”重復(fù)畸形，伴有明顯的并指畸形，或手掌中部有并甲畸形，可能以組織塊的形式出現(xiàn)，但并非所有的中軸多指畸形類型都是隱藏的（圖1G [II])。中央多指畸形，如第二指重復(fù)，是顯性遺傳的?；瓮ǔＪ请p側(cè)的，第四指重復(fù)最常見；這些重復(fù)比食指重復(fù)更常見。

掌側(cè)和背側(cè)多指畸形

帕爾默多指癥是一種非常罕見的疾病，多指通常從足趾腹側(cè)或背部長出。多指可能表現(xiàn)為發(fā)育不良的指骨或小皮膚（贅生物），或發(fā)育良好的手指，有或無指甲，并以鉤狀植入足趾（圖1G [III])。也有基因解碼發(fā)現(xiàn)，手部有可移動(dòng)的重復(fù)手指，并且手指起源于腹側(cè)或手掌側(cè)。同樣，基因解碼在2007 年記錄了起源于足背的重復(fù)手指。

Haas 型多指畸形

在 Haas 型多指并指畸形 (MIM 186200) 中，所有手指均在皮膚上融合，并且蹼中有一根后軸或前軸額外射線。由于完全并指畸形，手指的運(yùn)動(dòng)受到限制，相鄰手指的融合使手呈杯狀 (圖1G [IV])。人的基因序列變化與疾病表征一般將 Haas 型多指畸形歸類為 5 型并指畸形。根據(jù)證據(jù)，人們觀察到 Haas 型多指畸形在遺傳上具有異質(zhì)性。已知 ZRS和GLI3的突變會導(dǎo)致 Haas 型多指畸形。

多指畸形發(fā)生的致病基因突變

目前的遺傳和分子分類表明，至少六種不同類型的多指畸形是由兩個(gè)不同基因突變引起的，即SHH增強(qiáng)子ZRS和GLI3，導(dǎo)致PPD1、PPD2、TPT-PS、PPD4、PAPA1和Haas類型。因此，這兩個(gè)因素的重要遺傳作用以及GLI3和SHH之間密切的SHH信號通路在肢體發(fā)育過程中的作用不容忽視。在人類中，在妊娠4至8周之間，肢體胚胎發(fā)生過程開始，導(dǎo)致肢芽從側(cè)板中胚層長出。不同類型的信號中心在生長中的肢體中發(fā)育，指導(dǎo)前/后模式形成的機(jī)制，即決定指趾的形成和形態(tài)發(fā)生。 Sonic Hedgehog-Patched-Gli (SHH-Ptch-Gli) 通路失調(diào)會導(dǎo)致多種人類疾病，包括出生缺陷、骨骼異常和癌癥。SHH-Gli3 激活的 Ptch 轉(zhuǎn)錄通路元件高度保守，在控制 AP 肢體模式方面非常重要。SHH-Gli3 通路中的主要關(guān)鍵參與者包括 Smo、SHH、Gli3、IQCE、Ptch1 以及對 AP 模式也至關(guān)重要的視黃酸和骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (BMP)。

Ptch1 和 Smo 也是 SHH 通路中的中間基因，Smo 在 SHH 存在時(shí)激活 SHH 信號。而當(dāng)沒有 SHH 時(shí)，Ptch 受體抑制 Smo 功能，從而起抑制作用。此通路中最重要的基因是 GLI3，GLI3的致病突變可導(dǎo)致前軸性多指畸形和后軸性多指畸形表型。Gli3 有兩種不同的形式（Gli3R 和 Gli3A）。Gli3R 作為阻遏物存在，在 SHH–Ptch 相互作用發(fā)生時(shí)被 Smo 轉(zhuǎn)化為激活的 Gli3A。Gli3R/Gli3 的比例直接影響指趾類型和數(shù)量的發(fā)育。然而，由于多指畸形發(fā)病機(jī)制中其他幾種基因的復(fù)雜相互作用以及雙功能轉(zhuǎn)錄開關(guān) ，因此致病基因鑒定基因解碼正在開發(fā)出與 Gli3 突變的確切基因型和表型相關(guān)性。

這些關(guān)鍵參與者（GLI3 或 ZRS）參與肢體表型的發(fā)展及其在信號通路中的作用非常重要。然而，多指畸形的復(fù)雜性在于遺傳異質(zhì)性現(xiàn)象。由于 GLI3 基因編碼序列或800 bp ZRS區(qū)域內(nèi)的致病序列變異導(dǎo)致多指畸形類型范圍很廣，因此預(yù)計(jì)不同種族和人群之間會存在遺傳異質(zhì)性。致病基因鑒定基因解碼描述了強(qiáng)調(diào)軸前多指發(fā)病機(jī)制的詳細(xì)ZRS分子機(jī)制。許多與綜合征和非綜合征多指畸形/肢體畸形病因有關(guān)的遺傳因素仍有待確定。對新發(fā)現(xiàn)的基因進(jìn)行分類是當(dāng)務(wù)之急，這可能有助于臨床醫(yī)生和研究人員清楚了解分子發(fā)病機(jī)制并快速進(jìn)行基因診斷。

關(guān)于多指基因的共識性意見

人類遺傳學(xué)方面的進(jìn)展揭示了幾種新的孤立性和綜合征性多指畸形類型，這加深了多指發(fā)生的基因原因?qū)ω?fù)責(zé)遺傳肢體發(fā)病機(jī)制的幾種基因的認(rèn)識和理解。多指畸形的遺傳學(xué)非常復(fù)雜，不僅限于孟德爾遺傳。遺傳和等位基因異質(zhì)性、表觀遺傳因素、相關(guān)基因、增強(qiáng)子/抑制子的作用以及不同類型的環(huán)境和發(fā)育因素等機(jī)制起著非常重要的作用。大量詳細(xì)的多指畸形遺傳學(xué)、流行病學(xué)、分子學(xué)和胚胎學(xué)研究觀察到表型、患病率、傳播和表現(xiàn)度存在顯著差異，并表明表型異質(zhì)性的病因很高。此外，其他幾個(gè)因素，包括表現(xiàn)力差異、不完全外顯率、遺傳背景差異、環(huán)境影響和表觀遺傳現(xiàn)象，可能在人類差異表型的形成中發(fā)揮了作用 。過去，許多作者認(rèn)為需要有組織的概述，試圖設(shè)計(jì)一個(gè)多指畸形的分類系統(tǒng)。《人類疾病的臨床表征與基因位點(diǎn)》列出了不同的多指畸形分類及其優(yōu)缺點(diǎn)。

隨著RNA測序、系統(tǒng)生物信息學(xué)、下一代測序（NGS）等新技術(shù)的出現(xiàn)，人們將發(fā)現(xiàn)新的基因和致病突變，這可能有助于在不久的將來建立基因型-表型相關(guān)性。RNA-Seq可以分析不斷變化的轉(zhuǎn)錄組、轉(zhuǎn)錄后修飾、可變剪接轉(zhuǎn)錄本、SNP/致病變異、基因融合和基因表達(dá)。近年來，WGS/WES（NGS）極大地加速了家族性和散發(fā)性病例的診斷，提供了快速、準(zhǔn)確且經(jīng)濟(jì)有效的基因篩查。適當(dāng)?shù)幕蛐?表型相關(guān)性可能有助于未來的基因檢測，控制醫(yī)療障礙，增進(jìn)多指發(fā)生的基因原因?qū)π掳l(fā)現(xiàn)疾病及其相關(guān)基因的了解，從而提供通過NGS技術(shù)識別的大量變異的實(shí)質(zhì)性知識，這些知識近年來可能用于篩查和分子診斷。此外，致病基因中特定致病變異的影響可能會導(dǎo)致相關(guān)表型，而修飾基因中的不同變異可能解釋某些情況下的表型變異。將大規(guī)模測序數(shù)據(jù)與正確的表型信息相關(guān)聯(lián)可能有助于使用最新的成簇調(diào)節(jié)間隔短回文重復(fù)/CRISPR 相關(guān)蛋白 9 (CRISPR-Cas9) 技術(shù)開發(fā)預(yù)測表型模型，這可能有助于理解肢體發(fā)育途徑，有助于闡明多指畸形的發(fā)病機(jī)制并開展實(shí)驗(yàn)性治療研究。這些策略可能會確定治療干預(yù)的最高產(chǎn)量分子靶點(diǎn)，這仍然是未來研究的挑戰(zhàn)。